Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-711030)
3 000 rongeurs, 2 500 souris et 500 rats, vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. On leur injecte des anticorps puis une toxine bactérienne pour déclencher une arthrite, avec gavages, injections répétées et prises de sang par voie rétro-orbitaire, afin de tester des composés à potentiel thérapeutique répartis sur cinquante études. Le porteur décrit une maladie qui provoque des œdèmes des pattes, des ankyloses et des douleurs spontanées, une ankylose ou une nécrose sévère entraînant une mise à mort immédiate. Il affirme qu’aucun modèle in silico ou in vitro ne reproduit la complexité des maladies inflammatoires des articulations.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est d’évaluer l’efficacité de solutions thérapeutiques innovantes pour l’arthrite rhumatoïde qui est une maladie chronique auto-immune systémique qui touche principalement les articulations. Elle induit des lésions causées par des cytokines, des chimiokines et des métalloprotéases. Les articulations périphériques sont symétriquement enflammées, provoquant une destruction progressive des structures articulaires et des désordres généraux entrainant douleurs et handicaps qui empêchent d’effectuer les gestes quotidiens et activités professionnelles. Les traitements médicamenteux disponibles ont pour objectif de réduire l’inflammation pour prévenir les érosions articulaires mais les effets sont en général insuffisants. Par ailleurs leurs utilisations sont limitées à cause d’effets indésirables. Ces traitements incluent les antirhumatismaux modificateurs de la maladie, des agents biologiques (anti-TNF, anti-IL-1, anti-IL-6), des dépléteurs des lymphocytes B, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des corticostéroïdes. Tous les traitements biologiques présentent des risques d’infections sérieux (tuberculose, septicémie), et peuvent induire la production d’anticorps neutralisants. Les AINS induisent des effets cardiovasculaires et gastrointestinaux qui peuvent être très sévères. Par conséquent l’arthrite rhumatoïde est une maladie dont les besoins médicaux ne sont toujours pas satisfaits. Il est donc urgent de développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour les patients souffrant de cette maladie, qui soient plus efficaces et mieux tolérées. La recherche visant à la mise au point de nouveau traitement contre la polyarthrite rhumatoïde est très active grâce à l’identification de nombreuses cibles potentielles en partie grâce au développement des technologies de séquençage génétique : molécules d’activation des macrophages, des polynucléaires, cytokines de l’inflammation ou de l’angiogenèse, cibles intracellulaires et autres molécules de signalisation. Des anomalies du microbiote intestinal associées à la maladie ont aussi été mises en évidence. Des thérapies cellulaires sont elles aussi en développement. Le projet permettra d’évaluer l’efficacité de nouvelles substances à potentiel thérapeutique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les traitements médicamenteux pour l’arthrite rhumatoïde, souvent prescrits en association, ont pour objectif de réduire l’inflammation pour prévenir les érosions mais les effets sont en général insuffisants et leurs utilisations sont limitées par des effets indésirables. Ces traitements incluent les antirhumatismaux modificateurs de la maladie, des agents biologiques (antagonistes du TNF-alpha, inhibiteurs des récepteurs de l’interleukine-1 (IL-1), inhibiteurs de l’interleukine-6 (IL-6), des dépléteurs des lymphocytes B, des molécules modulatrices des lymphocytes T, des inhibiteurs de la Janus kinase, des AINS contre la douleur, des corticostéroïdes par voie systémique ou en intra-articulaire. Tous les traitements biologiques présentent des risques d’infections sérieux (tuberculose, septicémie), et peuvent induire la production d’anticorps neutralisants. Les AINS induisent des effets cardiovasculaires et gastrointestinaux qui peuvent être très sévères. L’arthrite rhumatoïde est une maladie dont les besoins médicaux ne sont toujours pas satisfaits. Il est donc urgent de développer de nouvelles solutions thérapeutiques pour les patients souffrant de cette maladie, qui soient plus efficaces et mieux tolérées. A long terme, ce projet pourrait satisfaire ce besoin. A court terme les données générées permettront de faire avancer les programmes de recherche : Par exemple, un composé peu efficace sur l’une des deux procédures peut indiquer le besoin de développer des dérivés structuraux plus actifs, ou bien invalider la cible d’intérêt ce qui conduit à l’arrêt du programme. Un composé efficace peut faire progresser le projet vers la phase de développement clinique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les gestes techniques concernent tous les animaux. • Pesées : Durée de 30 secondes, sur animal vigile, jusqu’à une fois par jour sur la durée des études. • Mesure de la température corporelle : Durée de 1min, sur animal vigile ou sous anesthésie générale via une sonde rectale pour rongeur. • Prise de photographies des pattes en les posant sur une plateforme en verre (animal vigile) Durée de 15 secondes • Prélèvement de sang par voie retro orbitale au cours des procédures : Durée 30 secondes, sous anesthésie générale par injection ou gazeuse. • Prélèvements de sang via la veine caudale ou à la submandibulaire : Durée 30 secondes, sur animal vigile ou sous anesthésie générale par injection ou gazeuse. Les volumes et la fréquence des prélèvements seront selon les critères de la consigne en vigueur. Les volumes seront généralement de 20 à 50 μl chez la souris et de 20 à 200 μl chez le rat. Le volume total prélevé n’excédera pas 7.5% du volume estimé de sang total de l’animal sur une période de 24 heures. Des périodes de récupération seront mises en place pouvant aller jusqu’à une semaine. • Administrations des composés à potentiel thérapeutiques par voir orale (gavage à l’aide d’une sonde gastrique), intrapéritonéale, sous-cutanée ou via la veine caudale : Sur animaux vigiles, durée de 30 secondes. • Administrations intraveineuses par voie retro orbitale : Durée 30 secondes, sous anesthésie générale par injection ou gazeuse. • Immunisation par voie intradermique ou sous-cutanée, au niveau de la queue : Durée 30 secondes, une seule injection, sur animal vigile • Induction de l’arthrite par injection intrapéritonéal d’anticorps : Durée de 30 secondes, sur animal vigile, une seule injection • Boost de LPS par voie intrapéritonéale : Durée de 30 secondes sur animal vigile, une seule injection.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces procédures peuvent engendrer une dégradation de l’état de santé de l’animal. L’induction de l’arthrite peut engendrer une hypothermie et un état de fatigue passagere (
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort car l’évaluation de l’efficacité des composés à potentiel thérapeutique nécessite des analyses approfondies de différent tissues dont les articulations et les tissus lymphatiques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A notre connaissance, il n’existe pas de modèles in silico ou in vitro qui reproduisent l’extrême complexité des maladies inflammatoires articulaires. Celle-ci intègre de nombreux tissus et organes : système digestif, système circulatoire, système rénal, système immunitaire intégral, système nerveux périphérique et central. Seul un modèle animal peut permettre d’étudier les interactions entre des composés à potentiel thérapeutique et ces différents systèmes biologiques très complexes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les composés auront préalablement été évalués de manière extensive sur une batterie de tests in silico et in vitro. Ces tests permettent de prédire le profil pharmacocinétique du composé (ex : lipophilie, absorption, distribution, métabolisme), de déterminer les caractéristiques d’intéraction du composé avec la cible d’intéret (ex. un récepteur, un canal ionique, une enzyme). En outre, le profil pharmacocinétique chez le rongeur aura aussi été déterminé. De nombreux composés auront donc été éliminés du fait de leur faible performance sur ces tests. La probabilité d’observer une activité sur les modèles de ce projet sera par conséquent élevée. Le nombre d’animaux prévu pour ce projet se base sur les données de la littérature et les données de mise en place des modèles, notamment des analyses de puissance statistique et des tests de détermination de la taille des groupes expérimentaux. 50 études seront réalisées dans le cadre de ce projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés dans des locaux conformes aux exigences règlementaires de la directive n°2010/63/UE. Ils seront hébergés en groupe dans des cages contenant de l’enrichissement afin de satisfaire la manifestation de leurs comportements naturels (nidification, instinct grégaire, recherche de nourriture, etc.). Les procédures potentiellement douloureuses ou source d’inconfort ou de stress se feront sous anesthésie générale gazeuse. Les animaux feront l’objet d’une surveillance clinique journalière sur la durée des procédures. Les locaux d’hébergement et les systèmes d’hébergement suivront un programme d’hygiène et sanitaires (programme sanitaires) afin de prévenir tout biais. Les conditions d’ambiance seront contrôlées sur la durée des procédures. Un programme de soins adapté sera mis en œuvre pour l’ensemble des animaux affectés à ce projet tels que l’ajout d’eau gélifiée ou de nourriture au sein de la cage pour faciliter la prise alimentaire des animaux ainsi que l’utilisation de litière adéquate si nécessaire, par ou sous l’autorité du vétérinaire ou mis à mort selon les recommandations définies dans la consigne en vigueur. Un plan d’action incluant la communication sera établi et mis en place lors d’apparition d’évènements inattendus. Le nombre de manipulations sur l’animal sera réduit au strict nécessaire. Le stress lié à la manipulation peut avoir un impact sur la réponse inflammatoire et immunitaire, c’est pourquoi une habituation sera réalisée avant l’induction de l’arthrite. Des critères d’arrêt anticipés seront mis en place, suivant la grille de score établie, pour chaque procédure afin de réduire tout inconfort, stress, souffrance ou douleur inutile.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La grande majorité des modèles et des techniques utilisés dans le cadre de la recherche médicale et pharmaceutique ont été décrits chez les espèces rats et souris qui sont communément utilisées en pharmacologie. De nombreuses données sur les modèles d’inflammation chez le rongeur existent déjà dans la littérature et peuvent être utilisées pour la mise en place des modèles et aider à l’avancement des projets (doses de l’agent arthritogène, effets de molécules de références etc.). Adulte: Les données de la littérature indique clairement que les rats et les souris adultes représentent des modèles fiables pour l’évaluation de l’efficacité de composés dans le domaine de l’arthrite car ils doivent disposer d’une système immunitaire mature.