Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-25 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-061156)
150 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à sévère (40 léger, 110 sévère). La plupart subissent une thoracotomie avec ligature d’une artère coronaire pour provoquer un infarctus, suivie d’une insuffisance cardiaque marquée par ascite, œdème pulmonaire, essoufflement et prostration, plus la pose de capteurs et des échographies. Le porteur teste une thérapie génique censée limiter cette dégradation, bénéfice clinique renvoyé à l’avenir. Il affirme qu’aucun modèle cellulaire ne reproduit une cellule cardiaque adulte ni les régulations neuro-hormonales, rendant selon lui l’expérimentation « indispensable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’infarctus du myocarde est un problème de santé public majeur dont la prévalence est estimée à 120 000 cas par an en France. Environ 10% des victimes décèdent dans l’heure qui suit et le taux de mortalité à un an est de 15%. C’est une maladie évolutive qui peut engendrer des arythmies et à terme une insuffisance cardiaque (IC) chronique. Ceci correspond à l’incapacité du coeur à pomper suffisamment le sang pour répondre aux besoins de l’organisme avec des conséquences dramatiques qui affectent non seulement le coeur mais également les tissus périphériques et notamment les poumons, les reins, le foie et les muscles. Notre hypothèse générale est que l’augmentation de l’activité des phosphodiestérases dans le cœur pourrait protéger contre la progression de la maladie et prévenir les arythmies associées.Nous avons déjà testé notre hypothèse dans des cultures primaires et validé notre hypothèse générale dans des modèles physiopathologiques mimant d’autres causes de de l’insuffisance cardiaque. L’utilisation d’animaux est indispensable pour l’évaluation de la fonction cardiovasculaire et ne peut être remplacée par des cultures cellulaires (les cellules cardiaques ne se divisent pas). De plus l’évaluation de la fonction cardiaque est à réaliser sur l’animal entier adulte afin de s’approcher le plus possible de la pathologie humaine.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de tester qu’une thérapie génique permettant l’augmentation de l’expression d’une enzyme, la phosphodiestérase de type 3 (PDE3A) dans le coeur, améliorerait l’activité cardiaque des insuffisants cardiaques. En effet, 50% d’entre eux meurent 5 ans après diagnostic malgré les médicaments actuels. Notre stratégie thérapeutique pourrait ainsi constituer une alternative prometteuse ou un complément aux traitements actuels de l’insuffisance cardiaque induite par un infarctus du myocarde.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
-20 rats sont injectés avec un virus codant pour une protéine contrôle et 20 autres avec un virus codant le gène d’intérêt (PDE3A) sous anesthésie.Cette intervention dure 10 minutes. -60 rats subissent une thoracothomie et une ligature de l’artère coronaire gauche sous anesthésie, procédure qui dure 20 minutes. -50 rats contrôles subissent la même intervention sans subir d’infarctus. – La mesure de la fonction cardiaque de tous les rats est réalisée sous anesthésie générale pendant 20 minutes par échocardiographies successives. Lors de la première échocardiographie, les animaux anesthésiés subissent l’injection des virus d‘intérêt. A cette même occasion, nous posons des capteurs de télémétrie aux rats. Ceci dure environ 30 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’injection dans la veine caudale des aav9 ne provoque aucune nuisance notable d’après la littérature. Au contraire, la surexpression de PDE3A devrait limiter la progression de l’insuffisance cardiaque et soulager les animaux ainsi traités. Les chirurgies réalisées entraineront des douleurs plus ou moins importantes selon que les animaux ne subissent ou non la ligature de l’artère coronaire gauche et la pose de capteurs de télémétrie. L’insuffisance cardiaque qui va ensuite s’installer dans le groupe ayant subi la ligature va s’accompagner des signes cliniques de cette pathologie. Apparition d’une ascite et un œdème pulmonaire, qui provoquent asthénie, une dyspnée, perte de poids et une prostration.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’insuffisance cardiaque est une pathologie irréversible, les animaux sont donc euthanasiés en fin de procédure. L’ensemble des animaux sera euthanasié pour prélèvements d’organes, ce qui est nécessaire pour permettre l’évaluation du potentiel thérapeutique de la thérapie génique que nous testons.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de modèle cellulaire permettant de récapituler le phénotype d’une cellule cardiaque adulte. Les tests cellulaires ne peuvent donc être réalisés que sur des cellules fraichement isolées de cœurs. De plus, lors d’un infarctus, le corps met en place des régulations physiologiques impliquant le système neuro-hormonal. Ces régulations neuro-hormonales ne peuvent pas être reproduites in vitro ce qui rend indispensable l’expérimentation dans un modèle préclinique intégré.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
(i) une planification minutieuse basée sur un calcul de puissance et l’expertise de l’équipe ont permis l’estimation de la taille d’échantillon optimale. Ceci a permis de réduire au maximum le nombre d’animaux utilisés tout en préservant la validité statistique de l’étude, et de conserver une puissance statistique suffisante pour observer un effet de 40% obtenu sur la diminution de la fonction cardiaque (ii) les fonctions cardiovasculaires sont étudiées par des méthodes non invasives permettant de limiter le nombre d’animaux, (iii) afin de minimiser encore le nombre d’animaux utilisés, en fin d’expérimentation les tissus prélevés sont partagés entre les domaines explorés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront surveillés quotidiennement et leur entretien sera effectué dans des conditions soigneusement contrôlées pour s’assurer qu’ils ne subissent aucun stress. Afin d’améliorer leurs conditions d’hébergement de l’enrichissement sera ajouté dans leurs cages. Les rats sont mis en cage et observés tous les jours. Les cages sont changées 2 fois par semaine afin de minimiser une éventuelle infection. L’injection d’aav9 dans la veine caudale est réalisée à l’occasion de la première échographie évitant un stress et une anesthésie à l’animal. L’infarctus du myocarde sera induit en respectant au maximum les procédures de bien-être animal et en limitant la souffrance par le respect des méthodes anesthésiques et analgésiques. Toutes les mesures sont prises pour mettre en place la qualité de l’hébergement requis et la mise en place de procédures adaptées pour limiter la souffrance animale en accord avec la législation en vigueur et respecter l’application de la règle des « 3R ». Un suivi rigoureux des animaux engagés dans les procédures est mis en place. Des points limites ont été scrupuleusement déterminés et sont soigneusement évalués quotidiennement. Si ces points limites sont atteints, les animaux sont sacrifiés pour limiter leur souffrance et leurs organes sont prélevés.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le rat est choisi car c’est un mammifère qui constitue un modèle courant et classique pour l’étude de la fonction cardiovasculaire y compris dans un contexte pathologique. Il est un modèle de choix car il offre la possibilité d’induire l’insuffisance cardiaque par des procédures chirurgicales. Rats de 7 semaines (250g ) jeunes adultes