Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-27 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-309615)
216 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Le porteur induit une maladie d’Alzheimer par injection intracérébrale d’un peptide amyloïde, administre une molécule chaque jour par voie intrapéritonéale, puis évalue la mémoire par le labyrinthe en Y, le test d’évitement passif avec un stimulus aux pattes, la reconnaissance du nouvel objet et le test du Hamlet. Toutes les souris sont ensuite tuées pour des analyses biochimiques post-mortem. Le porteur affirme le modèle murin « indispensable » et « seul recours in vivo » pour observer l’effet de la molécule sur la mémoire.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet a pour but d’évaluer l’effet de la Fluoroethylnormemantine (FENM) à long terme sur des modèles de rongeurs de la maladie d’Alzheimer (MA). Une étude préliminaire a démontré l’efficacité supérieure de la FENM en comparaison de la Mémantine (médicament utilisé pour la prise en charge des patients atteints par la MA). Cependant l’effet de la Mémantine est connu pour son manque d’éfficacité dans le temps et ses nombreux effets secondaires. C’est pourquoi la FENM a été testée en comparaison de la Mémantine dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer sur 2 mois de traitement. Contrairement à la Mémantine où après 1 mois de traitement son efficacité est nulle, la FENM maintient le processus de mémorisation des animaux traités et cela même après un arrêt de traitement. Afin de compléter ses résultats et dans l’objectif d’un développement clinique de la molécule, la FENM sera administrée sur deux modèles de rongeurs de la MA après un traitement à la mémantine pour juger de sa supériorité dans le temps par rapport au médicament de référence. De plus l’efficacité de la FENM sera évaluée après un traitement à long terme dans un milieu reproduisant les comportements naturels des animaux afin cette fois-ci d’évaluer la mémoire spatiale et topographique des animaux (mémoire faisant appel à notre orientation dans un environnement) des animaux, expérience jamais encore étudiée.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet a pour but de préciser les effets pharmacologiques « in vivo » à long terme d’une molécule neuroprotectrice très efficace sur les modèles précliniques de la maladie d’Alzheimer. Ces informations apporteront des précisions importante quant au futur développement clinique de cette molécule de nouvelle génération.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
3 procédures au sein de ce projet concerneront une administration d’un peptide, ou de l’eau distillée, dans le ventricule droit des animaux par injection intra-cerébro-ventriculaire (ICV). Cette procédure sous anesthésie générale ne dure pas plus d’une minute, et se réalise une seule fois sur les animaux en début de procédure. Pour les tests de comportement, le labyrinthe en Y (8 min) (procédures 1-4), le test d’évitement passif (2 fois 5 min), le test du nouvel objet (3 fois 10 min) (procédures 1 à 3) et le test du Hamlet (2 semaines d’entrainement à 4h/jour pendant 10 jours et 2 fois 10 min pour le probe test (test de mémoire topographique, procédure 4 seulement)) seront réalisés au cours des procédures. Lors de l’apprentissage dans le test d’évitement passif les animaux reçoivent un stimulus non douloureux au niveau des pattes. Toute variation importante de la sensibilité aux stimulus conduit à l’arrêt de la procédure. Afin de traiter ces animaux, une injection intrapéritonéale quotidienne (tous les jours, 24h d’intervalle) sera réalisée sur la durée de la procédure expérimentale (ne dépassant pas 2 mois). En fin d’expérience les animauxseront euthanasiés et les échantillons seront prélevés pour analyses biochimiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Concernant le modèle pharmacologique induit par l’injection intra-cérébro-ventriculaire de peptide amyloide, la procédure d’injection peut induire du stress chez l’animal. Les animaux utilisés subiront deux autres types de stress modéré : une injection intrapéritonéale quotidienne et, un test d’évitement passif permettant d’évaluer la mémoire à long terme. Pour cela, un léger stimulus non douloureux sera produit au niveau des pattes de la souris. Les effets attendus sont un retardement des effets néfastes de la MA notamment sur les différents types de mémoires (court terme, long terme, spatiale et orientation dans un environnement soit topographique) sans effet secondaire.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de chaque procédures les animaux seront euthanasiés afin de recupérer le matériel biologique permettant des analyses biochimiques post-mortem.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de déterminer l’efficacité de la FENM, les tests doivent se faire « in vivo » en vue d’un éventuel développement clinique. De plus, l’utilisation de modèles murins de la MA pour ce projet est indispensable car ces modèles sont le seul recours « in vivo » autre que l’humain à présenter les symptômes pathologiques de la MA. Les approches in silico ou in vitro ou ex vivo ne permettent pas d’étudier l’effet de la molécule FENM sur le comportement des animaux notamment sur la mémoire spatiale de travail ou mémoire topographique ou de reconnaissance. Il est aussi impossible de voir les potentiels effets indésirables de la molécule. A ce jour, afin d’envisager un développement clinique aucune autre alternative que l’animal ne peut être envisagé.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire le nombre d’animaux les doses administrées aux animaux se baseront sur les doses efficaces observées sur un modèle aigu de la MA précédemment obtenus au laboratoire. Les analyses statistiques adaptées aux données générées permettront de limiter le nombre d’animaux par groupe (12 souris/groupe) sauf pour l’une des procédure où nous pensons reproduire les résultats obtenus précédemment sur un fond génétique différent . Pour cela 6 souris/groupe sont nécessaires à l’étude. Une veille bibliographique sera également prise en compte tout au long du projet. Plusieurs structures du cerveau seront prélevées dans cette étude afin de concentrer un maximum d’échantillons et éviter ainsi de relancer des expérimentations.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
De la naissance jusqu’à la fin de vie des animaux les procédures d’injections seront peu douloureuses avec une administration par voie intra-péritonéale. Pour les injections intra-cérébro-ventriculaires, une injection d’analgésique sera administrée afin de palier la douleur. L’état des animaux sera suivi régulièrement avec une surveillance journalière en suivant la courbe de poids des animaux. Les animaux seront aussi manipulés tous les jours afin de créer une habituation diminuant ainsi le stress quotidien que peut représenter la présence de l’expérimentateur. Afin de suivre les animaux une feuille de bien-être, avec des points limites sera accessible à l’animalerie et complété par l’expérimentateur lorsque tout comportement suspect (plaie, lésions cutanées, agressivité, stéréotypie, apathie, convulsions, …) sera remarqué par celui-ci. Nous procéderons à l’enrichissement du milieu avec un accès à des copeaux de coton et des bâtons en bois et des cabanes en carton afin de créer un environnement sécurisant permettant la création d’un nid.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle souris est adapté aux protocoles comportementaux et déja utilisé dans les expériences antérieures au laboratoire. Les doses et mode d’administration sont donc connus. Les animaux seront étudiés à l’âge de 5 semaines qui correspond à l’âge adulte pour le modèle pharmacologique et aussi à partir de l’âge de 4 mois, âge auxquels les symptômes de la MA apparaissent dans le modèle transgénique.