Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 27/07/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-351370)
1 500 souris et rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures dont la souffrance va de l’absence de réveil à modérée. Sous anesthésie, ils reçoivent un cathéter veineux et fémoral, une injection de composé radiomarqué puis jusqu’à trente prélèvements artériels au cours de séances d’imagerie de deux heures. Tous sont ensuite tués pour extraire leurs organes. Le porteur qualifie les retombées de « majeures » pour la connaissance de la distribution des médicaments et affirme qu’aucun modèle in vitro ou in silico ne peut évaluer cette distribution tissulaire.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
L’objectif de cette étude est l’évaluation préclinique de la distribution tissulaire de candidats médicaments radiomarqués d’intérêt chez le rongeur en utilisant une technique d’imagerie non invasive. Cette technique d’imagerie non invasive (tomographie par émission de positons ou monophotonique) consiste à injecter un analogue de composé radiomarqué par différents isotopes utilisés en médecine humaine. La distribution tissulaire des composés radiomarqués peut ainsi être mesurée par des approches d’imagerie non-invasive correspondant aux isotopes utilisés et qui sont également utilisés en médecine humaine. Cette étude permettrait d’évaluer l’exposition tissulaire par le composé radiomarqué, en présence d’un candidat médicament. Les candidats médicaments étudiés concernent le diabète, le cancer, les pathologies neuropsychiatriques comme l’addiction et également les neuroprotecteurs. Plusieurs séances d’imagerie seront nécessaires. La première imagerie permet d’établir les paramètres pharmacocinétiques initiaux des composés radiomarqués. La seconde imagerie permet d’étudier la spécificité de la fixation tissulaire des composés radiomarqué dans des modèles d’une pathologie. La troisième imagerie permet d’étudier la spécificité de la fixation tissulaire des composés radiomarqué en présence d’un candidat médicament. Les doses de médicament seront choisies en fonction de la littérature et du recul de l’utilisation de cette molécule chez l’homme ou chez le rongeur. Afin d’évaluer intégralement l’exposition tissulaire, la pharmacocinétique du traceur et du candidat médicament seront également étudiés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les retombées de ce projet sont majeures puisqu’elles permettront d’apporter des informations pertinentes sur l’exposition tissulaire et sur les spécificités de la distribution et de l’élimination des médicaments.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les interventions prévues sur les animaux sont listées ci-dessous : • Réalisation de sessions d’imagerie sous anesthésie gazeuse (durée 120 minutes au maximum) • Pose d’un cathéter veineux (30 secondes) et fémoral (5 minutes) • Injection d’un radiotraceur associé ou non à un candidat médicament (1min) • Réalisation de prélèvements artériels sous anesthésie gazeuse (30 prélèvements qui durés 2-3 secondes espacés sur 120 minutes au maximum)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les effets indésirables prévus sur les animaux : Les rongeurs seront anesthésiés lors des sessions d’imagerie (2h maximum). Lors du réveil les rongeurs peuvent être désorientées et stressées.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort à la fin des procédures afin d’extraire les organes et réaliser des manipulations ex vivo permettant de corréler les mécanismes biologiques, la distribution des biomarqueurs d’intérêt avec les données en imagerie.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans l’état actuel des connaissances, modéliser in vitro ou in silico des tissus complexes en prenant en compte la distribution périphérique, les transporteurs, l’élimination hépatique ou hépatobiliaire, le métabolisme etc…, afin d’évaluer l’exposition tissulaire par le radiotraceur n’est pas possible. Le recours à l’expérimentation animale est donc nécessaire pour étudier l’exposition tissulaire par le radiotraceur en présence et en absence de candidat médicament.
2. Réduction
L’utilisation des différentes modalités d’imagerie décrites permettra de réduire drastiquement le nombre d’animaux. Le nombre d’animaux par groupe a été déterminé comme minimal grâce à une approche statistique.
3. Raffinement
Une surveillance quotidienne des rongeurs sera pratiquée par les zootechniciens et les expérimentateurs. Une semaine d’acclimatation est prévue après à la réception des animaux. Ils seront entraînés à la manipulation avant le début du protocole ce qui permet de diminuer l’état de stress et d’améliorer leur bien-être. Ils seront hébergés en groupe dans une cage enrichie avec un tunnel de camouflage, bâtonnets de bois et du matériel pour la fabrication de nids. En cas de complications, le vétérinaire de l’installation sera alerté afin de mettre en œuvre des traitements appropriés. Toutes les interventions invasives sont réalisées sous anesthésies générales par voie gazeuse afin de minimiser le stress de l’animal et les douleurs liées aux interventions, avec un maintien et une surveillance de la température et du rythme respiratoire. Des points limites sont définis pour éviter toute souffrance animale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Ces espèces présentent l’avantage d’être particulièrement adaptées aux études d’imagerie par TEP (Tomograhie par émission de positons) précliniques. Un certain nombre d’étude ont déjà été publiées dans la littérature ce qui nous permettra de limiter le recours aux rongeurs. L’évaluation de la distribution tissulaire nécessite des tissus pleinement développés (récepteurs, transporteurs, fonction hépatique etc..) et donc les rongeurs utilisés seront au stade adulte (5 semaines à 8 semaines). Le projet sera conduit sur des individus adultes (maturité et développement complet atteint).