Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-09-19 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-150623)
1 820 rongeurs, souris et rats, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance qui atteint le grade sévère pour 1 480 d’entre eux. On leur implante par chirurgie un ou plusieurs nodules tumoraux, sous la peau ou dans le foie, avant de tester des traitements intra-artériels et des immunothérapies, pour reproduire un cancer du foie avancé avec métastase à distance. Le porteur reconnaît que les animaux peuvent développer des métastases, une ascite et des tumeurs assez volumineuses pour gêner leurs mouvements. La plupart sont tués pour l’analyse et 200 réutilisés dans d’autres procédures, la mise à mort intervenant sous anesthésie lorsque les points limites sont atteints.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Aucune solution clinique robuste ne permet de traiter efficacement un nodule hépatique et un autre nodule à distance. L’existence d’un effet abscopal a déjà été démontré pour une combinaison d’immunothérapie et d’ablation par radiofréquence, mais ce n’est pas le cas du traitement par chimioembolisation des nodules hépatiques, procédure très fréquemment effectuée chez les patients porteurs d’un carcinome hépatocellulaire ou de métastases hépatiques non résécables. De plus, les tolérances des immunothérapies et des combinaisons de traitements chez les patients sont aujourd’hui peu connues. Ces informations deviennent de plus en plus nécessaires en clinique pour adapter les traitements aux patients. L’objectif du projet consiste à évaluer une nouvelle stratégie thérapeutique anti-tumorale en associant un traitement local par radiologie interventionelle à une immunothérapie. Le traitement par radiologie interventionnelle utilisé sera dans un premier temps la chimioembolisation (TACE), reconnue pour son efficacité clinique. L’immunothérapie anti-tumorale retenue consistera d’une part à stimuler le système immunitaire de l’animal par un adjuvant distribué en local, et d’autre part à améliorer l’efficacité anti-tumorale du système immunitaire par l’usage de Checkpoint inhibiteurs en systémique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nous permettra de mieux comprendre les bénéfices immunologiques apportés par un traitement par TACE, et comment ils peuvent être combinés de façon efficace avec des immunothérapies à base de Checkpoint Inhibiteurs et/ou d’adjuvants. De plus, le projet permettra d’apporter des éléments de réponse concernant les chronologies otpimales des traitements combinés, les doses, les éventuelles répétitions des traitements, qui sont des questions clés en clinique aujourd’hui dans toutes les combinaisons thérapeutiques. Enfin, le projet pourrait apporter une solution préclinique optimale pour le traitement d’un nodule principal et d’un nodule non ciblé, qui servirait de base à des potentiels essais chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront implantés d’un ou de plusieurs nodules tumoraux pouvant être sous-cutané ou intra-hépatique par chirurgie, pour mimer un nodule hépatique et une métastase à distance comme en clinique chez des patients avec des cancers avancés. Les traitements pourront se faire par voir intra-artérielle par chirurgie, comme le traitement par TACE administré chez l’Homme, ou par voie intra-tumorale, très utilisée pour les tumeurs cutanées notamment (mélanomes) chez l’Homme. Ces traitements pourront être combinés avec des immunothérapies par voie systémique (voie utilisée pour délivrer des immunothérapies aux patients porteurs d’un cancer avancé). Les tumeurs seront suivies régulièrement par imagerie ou par mesure au pied à coulisse. Des prélèvements de sang de petits volumes réguliers (décrits dans les recommandatations) peuvent être réalisés pour suivre certains marqueurs d’intérêt immunologiques notamment. Les procédures seront effectuées sous anesthésie, également sous analgésie pour les chirurgies.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux porteurs de tumeurs pourraient présenter des métastases, comme ce qui est observé en clinique. Le suivi par imagerie permet notamment de contrôler l’apparition de nouvelles tumeurs. Une production d’ascite, comme ce qui est observé en clinique dans certains cancers, peut aussi être observée. Les tumeurs sous-cutanées peuvent, lorsque leur volume devient important, gêner les mouvements, mais de façon très légère. Enfin, des effets secondaires après l’injection intra-tumorale ou à l’injection intra-artérielle peuvent survenir, de la même façon qu’en clinique (réaction inflammatoire locale). Ces procédures de traitement pourraient entrainer un ralentissement de la pousse des tumeurs, voire la diminution ou la disparition des tumeurs, effet souhaité par ces traitements combinés avec un traitement systémique par immunothérapie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En dehors des phases de mises au point, les animaux sont réveillés à l’issue de toutes les procédures. Les animaux seront suivis à leur réveil, plusieurs fois par semaine, pour évaluer leur état. En cas d’atteinte des points limites, une dernière procédure d’imagerie peut être effectuée sous anesthésie, sans réveil de l’animal par la suite.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il s’agit ici d’améliorer des éléments de la pratique clinique, d’évaluer l’efficacité et la tolérance de nouvelles combinaisons de traitements anti-tumoraux. L’expérimentation animale n’est pas substituable pour la détermination des effets thérapeutiques de la réaction immune car trop de paramètres physiopathologiques entrent en jeu. Ces études d’immunologie et d’immunothérapie anti tumorale sont uniquement réalisables chez l’animal immunocompétent.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux qui ne présenteront pas de pousse tumorale pourront être réutilisé une seule fois à la mise au point de nouvelle techniques au sein du même projet. De plus, sous certaines conditions précises, les rats ne présentant pas de pousse tumorale intra-hépatique pourront faire l’objet d’une nouvelle tentative d’induction pour réduire le nombre d’animaux utilisés. Par ailleurs, les animaux donneurs de fragments tumoraux via des tumeurs sous-cutanées pourront, sous certaines conditions précises, être opérés pour une résection de leur tumeur sous-cutanée et être réutilisé au sein du même projet (pour des mises au point ou comme donneur à nouveau). Les animaux donneurs pourront être implantés sur les deux flancs pour optimiser le nombre d’animaux inductibles par donneur, et une tissuthèque sera mise en place pour tenter d’implanter des fragments conservés par congélation et réduire ainsi le nombre d’animaux donneurs.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux en étude seront suivis quotidiennement, avec une mesure fréquente à minima hebdomadaire de leurs tumeurs, voire plus si cela semble nécessaire, pour évaluer leur état clinique, les volumes tumoraux, surveiller d’éventuels signes de souffrance et pouvoir éventuellement traiter lorsque cela est possible. Le scoring sera fait selon une grille des points limites décidée dans le protocole expérimental avant le début des expériences. Les procédures d’implantation des tumeurs, d’imagerie et de traitement se feront sous anesthésie gazeuse avec,dès que cela est nécessaire, un traitement analgésique (pré-per-et post opératoire). Les animaux sont hébergés en groupes, dans des cages avec des enrichissements et sont habitués à la prise en main par l’expérimentateur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La littérature renseigne l’utilisation du Rat et de la Souris pour l’induction de carcinomes hépatiques ou de métastases hépatiques de carcinomes colorectal. De plus, ce sont des modèles déjà testés pour le traitement des cancers par immunothérapies de carcinomes, et le traitement de tumeurs par radiologie interventionnelle. Le modèle Souris est particulièrement utilisé dans des études impliquant le système immunitaire. Ce sont des modèles qui permettent un screening rapide et suffisant pour tester des combinaisons de traitements. Ces espèces animales sont autorisées pour l’utilisation en laboratoire à des fins scientifiques. Les animaux seront des jeunes adultes sevrés, entre 5 et 16 semaines.