Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-10-23 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-390337)
130 porcs vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Sous anesthésie générale, ils subissent une cœlioscopie de deux heures pour vaporiser une chimiothérapie dans l’abdomen puis la pose d’une sonde de dialyse péritonéale, avec prélèvements répétés de sang et de liquide péritonéal sur vingt-deux jours avant la mise à mort, pour tester la méthode PIPAC contre les métastases du cancer de l’estomac. Le porteur détaille les nuisances postopératoires et l’isolement en cage lié aux cathéters, et précise que cette étude est exigée par la réglementation avant un essai de phase 1 chez l’humain. Il justifie le recours au porc par une anatomie et un système immunitaire proches de l’humain, qu’aucun petit animal ni modèle in vitro ne remplacerait pour cette technique.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En 2018, plus d’un million de patients dans le monde ont développé un cancer de l’estomac. La même année, il a été estimé que les décès suite à un cancer de l’estomac représentent 8,2% de tous les décès par cancer. Parmi ces décès, 40-50% des patients ont développé des métastases péritonéales. Pour ces patients-là, en l’absence de thérapie, l’estimation moyenne de survie est de 3 mois. Même si la chimiothérapie palliative en intraveineux est un traitement standard pour les formes de cancer non résécables dans le monde entier, ce traitement n’améliore la survie médiane en cas de cancer de l’estomac qu’à 7 mois pour les patients atteints de métastases péritonéales. Les survivants à long terme sont exceptionnels. D’un point de vue médical, il est donc important d’améliorer les traitements des métastases péritonéales du cancer de l’estomac et de dévelloper des traitements qui améliorent la durée de la survie et la qualité de vie des patients. Une avancée récente dans le traitement du cancer de l’estomac non résécable a été l’approbation des Inhibiteurs de points de Contrôle Immunitaire (ICI) qui représente une voie attrayante comme thérapie. En effet, une tumeur peut utiliser des points de contrôle pour se protéger contre les attaques du système immunitaire. Inhiber ces points de contrôle permettrait donc de rétablir la fonction du système immunitaire. Toutefois, l’effet de l’immunothérapie intraveineuse est resté faible chez la majorité des patients avec un taux de réponse très limité (12% maximum). Ainsi, à ce jour, le traitement avec les seuls ICI est insuffisant. En 2021, des modèles murins ont démontrés que combiner un traitement avec un ICI et une molécule immunostimulation intrapéritonéale efficace permet de surmonter ces limitations. Mais aucune donnée n’est disponible sur un modèle de gros animal. Le but de ce travail est de se mettre dans les mêmes conditions que les patients humains sur un modèle animal porcin afin d’avaluer dans un permier temps la distribution intrapéritonéale des molécules anticancéreuses cibles, notamment immunologiques, suite à la réalisation de la méthode PIPAC. Cette méthode consiste à vaporiser de la chimiothérapie et permettra d’améliorer l’efficacité des molécules anti cancéreuses administrées directement au niveau des métastases et pas dans la circulation générale sans détériorer la qualité de vie des patients. Cette étude est nécessaire règlemenairement pour déposer une demande d’étude de phase 1 chez les êtres humains.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation de la PIPAC présente des avantages pharmacologiques par rapport à d’autres méthodes de traitement des métastases péritonéales (MP) associés à certains cancer comme les cancers digestifs ou gynécologiques comme la chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (HIPEC) et à la chimiothérapie IP conventionnelle basée sur un cathéter. Ces avantages sont: une meilleure homogénéité de la distribution du principe actif, une pénétration plus profonde et une concentration plus élevée du principe actif dans le tissu cible. L’indication actuelle de la PIPAC est le traitement palliatif des MP dans les tumeurs gastro-intestinales et gynécologiques. La PIPAC est réalisable chez la grande majorité des patients, est sûre, ne provoque pas de toxicité significative pour les organes et est bien tolérée. La PIPAC peut être une intervention ambulatoire. La PIPAC n’entraîne pas de détérioration de la qualité de vie. Les autres avantages de la PIPAC sont les longs intervalles sans traitement, la possibilité de répéter l’intervention, le potentiel de combinaison avec un traitement systémique et la possibilité d’évaluer la réponse au traitement par des biopsies en série.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions seront soumis aux procédures suivantes. Mise en place de la chimiothérapie avec méthode PIPAC (sous cœlioscopie) et de la sonde de dialyse péritonéale sous anesthésie générale et antalgique: durée 2h00 une seule fois le premier jour. Prélèvement de sang et de liquide péritonéal sous anesthésie générale durée 30 minutes le 1er, 2eme, 3ème , 4ème, 8ème et 15ème jour. Le dernier prélèvement de fera au 22ème jour lors de la mise à mort de l’animal.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En principe, toute anesthésie générale représente une contrainte pour l’ensemble de l’organisme et comporte des risques qui sont dans ce cas minimes du fait du choix d’un protocole d’anesthésie approprié et d’une analgésie postopératoire. Voici la liste des nuisances qui pourraient affecter le bien être des animaux avec l’intensité associée de cette nuisance. 1) Prémédication / Injections intramusculaires (anesthésie, antibiothérapie, éventuellement analgésie): douleur faible liée à l’injection. 2) Intervention chirurgicale (PIPAC) – sous anesthésie profonde et analgésie : douleur absente pendant la durée de l’intervention. 3) Douleurs de la plaie postopératoires – avec régime analgésique: faible à moyen en fonction de l’analgésie. 4) Sédation/anesthésie courte: faible nuisance. 5) Prélèvements sanguins veineux: absence de douleur lors des ponctions car animal sédaté. 6) Prélèvements de liquide péritonéal: absence de douleur lors de la collecte car animal sédaté. Nb : ce prélèvement se fait chez l’humain conscient sans douleur. 7) Maintien en isolement post-opérative en assurant un contact social indirect voir directs (contacts olfactifs, auditifs, visuels) entre les lieux d’hébergement : faible nuisance. 8) Effets secondaires systémiques de la substance: effets non connus mais avec impact faible à moyen. 9) Port de cathéters et de bandages: faible nuisance. 10) Maintien des animaux en cage individuelle avec contact olfactif, visuel et auditif avec les congénères: nuisance modérée. La classification de la gravité de l’exposition selon l’annexe VIII de la directive 2010/63/UE doit être considérée comme globalement moyenne (annexe VIII, section III, point 2c).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont euthanasiés à la fin de l’étude. Cependant, les animaux utilisés pendant ce projet pourront être réutilisé pour des TP d’autopsie pour la formation de docteur vétérinaire. De même, des echantillons biologiques pourront être prélevés et servir à répondre à d’autres problématiques scientifiques sans avoir à utiliser d’autres animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les molécules étudiées dans cette étude sont essentiellement immunomodulatrices. Cela signifie qu’elles déclenchent une réponse immunitaire humorale et/ou cellulaire. Différents modèles permettent de répondre à différentes questions que ce soit des modèles in vitro et in vivo. Cependant, l’immunité innée et adaptative ne peut être étudiée que sur un être vivant. Par ailleurs, une recherche bibliographique approfondie a été menée avant de mettre en place cette procédure. Une recherche dans la base de données ZEBET sur les alternatives à l’expérimentation animale pour cette question (efficacité et toxicité locales versus systémiques) n’a donné aucun résultat. Des études in vivo existent mais uniquement sur des modèles murins. Ces études montrent une toxicité locale et systémique acceptable. Cependant, la procédure PIPAX ne peut pas être réalisée sur des modèles petits animaux et aucune donnée n’est disponible sur un modèle de gros animaux. Le porc a donc été choisi comme modèle pour les expériences prévues, car il est le mieux adapté en tant que mammifère similaire à l’homme du fait de son anatomie, de son système immunitaire et de sa physiologie. C’est d’ailleurs le modèle de référence aujourd’hui pour cette technique dans les études précliniques. En particulier, la surface péritonéale est comparable à celle d’un humain adulte dans la catégorie de poids choisie. Il en va de même pour les similitudes de l’immunité innée et réactive.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons le nombre le plus réduit possible d’animaux notamment en réalisant une étude pilote sur seulement 3 animaux par groupe avant de débuter la phase de test réalisés sur le seul groupe retenu au préalable. Le groupe de l’étude test intégrera les résultats obtenus pendant l’étude pilote. L’interprétation des résultats sera réalisé à l’aide de statistiques descriptives en comparant les moyennes des paramètres biologiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont acclimatés à l’animalerie et maintenus en groupe tant que c’est possible. L’hébergement des animaux s’effectue dans un milieu enrichi avec des jeux afin de distraire les animaux et dans la mesure du possible sur copeaux afin de répondre à leur comportement d’animal fuisseur. Ils ne sont isolés que lorsqu’ils sont équipés de cathéters. A ce moment-là, on maintient entre eux un contact visuel, auditif et olfactif et notre équipe continue d’entretenir un contact social. Les catheters sont régulièrement entretenus pour éviter qu’ils ne se bouchent. Les animaux sont vus et soignés au moins deux fois par jour ce qui contribue à les apprivoiser. Toutes les phases douloureuses sont anticipées par des traitements analgésiques. Des points limites ont été mis en place et sont objectivés à l’aide d’une grille de scoring de la douleur (voir la procédure). Au terme de la procédure, des prélèvements biologiques peuvent être réalisés afin de créer une banque qui pourra être utilisée dans d’autres études. Le plan de prélèvements sanguins est conçu de sorte à ne jamais prélever un volume de sang supérieur à 7,5% du volume circulant de l’animal. De même, les administrations parentérales ne dépasseront pas les recommandations communément admises dans « A Good Practice Guide to the Administration of Substances and Removal of Blood, Including Routes and Volumes ».
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le porc a été choisi comme modèle pour les expériences prévues, car il est le mieux adapté en tant que mammifère similaire à l’homme dans de nombreuses propriétés anatomiques. C’est d’ailleurs le modèle de référence aujourd’hui pour cette technique dans les études précliniques. En particulier, la surface péritonéale est comparable à celle d’un humain adulte dans la catégorie de poids choisie. Il en va de même pour les similitudes de l’immunité innée et réactive. L’expérience prévue n’est pas possible sur des animaux plus petits, parce que la technologie et les paramètres physiques (conditions de pression) seraient surdimensionnés et inapplicables pour des animaux aussi petits. Les animaux devront avoir un poids corporel similaire à celui d’un homme (70kg) ou d’une femme (60kg) adulte, et donc être en phase de croissance : les porcs seront agés de 3-4 mois pour un poids de 70 kg environ et présenteront un volume de distribution plasmatique équivalent à celui d’un adulte.