Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 20/12/2023
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-021672)
384 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, puis réutilisés dans d’autres études. Ils subissent jusqu’à cinq chirurgies, dont l’implantation d’un émetteur de télémétrie de quatre heures et demie à cinq heures et demie, un isolement après l’opération de six à huit jours, puis l’administration de candidats médicaments et des prélèvements. Le projet évalue les effets de médicaments sur le système cardiovasculaire dans un cadre réglementaire. Le porteur affirme qu’il n’existe pas de méthode de substitution et que le chien reste « l’une des espèces les plus adaptées ».
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Ce projet a pour but d’évaluer les effets de différents candidats médicaments sur les paramètres cardiovasculaires chez le chien vigile ou anesthésié en utilisant la télémétrie dans le cadre réglementaire de l’évaluation de la sécurité des médicaments sur les fonctions vitales de l’organisme. Sur animal vigile, la télémétrie permet de mesurer différents paramètres physiologiques chez l’animal vigile libre de ses mouvements. Sur animal anesthésié, la télémétrie permet de ne pas rajouter d’équipement supplémentaire lors des mesures, et de réaliser plusieurs expériences successives sur un même animal.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus sont la vérification de l’absence d’effet ou la détermination du seuil d’effet de nouveaux médicaments sur le système cardiovasculaire, qui permettront par la suite une utilisation sécurisée du médicament en médecine humaine ou vétérinaire. Pour l’animal, les bénéfices attendus sont une acquisition de connaissances sur l’espèce utilisée (le chien) par le développement d’outils de raffinement de plus en plus adaptés et le choix de l’espèce la plus prédictive en fonction de l’objectif scientifique attendu.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Dans ce projet, les animaux pourront être soumis à 3 types de chirurgies : – chirurgie d’implantation d’un émetteur de télémétrie avec ou sans cathéter de mesure de la pression ventriculaire gauche cardiaque (PVG) – chirurgie d’implantation de chambre vasculaire ou minipompe – chirurgie de retrait de chambre vasculaire ou minipompe. La durée de la chirurgie d’implantation d’un émetteur de télémétrie sera entre 4h30 et 5h30. Si l’implantation de la chambre vasculaire ou minipompe est réalisée lors de la même chirurgie, la durée de l’intervention sera augmentée de 1h. Si l’implantation de la chambre vasculaire ou minipompe est réalisée séparément de l’implantation de l’émetteur de télémétrie, la durée de l’intervention sera d’envion 1h. En cas de besoin, et au maximum, l’animal pourra être soumis à une chirurgie pour implantation de l’émetteur et 2 chirurgies pour implantation/retrait minipompe, soit 5 chirurgies au maximum. Les animaux pourront également être soumis à des prélèvements de sang (durée environ 30sec/prélèvement), d’urine ou de déjections (hébergement en cage de collecte pendant 48h maximum), des mesures d’échocardiographie pour observer le fonctionnement du coeur sans chirurgie ni anesthésie (15-30 min par mesure), des tests neurologiques et comportementaux (durée de 10 min max par observation), un test de mesure du taux d’oxygène dans le sang (durée environ 1min), et/ou un test d’inclinaison pour détecter de potentielles baisses de tension (durée de 3 à 5 min). Les animaux seront maintenus pendant l’administration du candidat médicament (ou du placebo) par voie orale, sous-cutanée, transdermique, intranasale, intramusculaire ou intraveineuse (bolus ou perfusion) (durée 1 -2minutes, sauf pour la perfusion intraveineuse où les animaux sont maintenus pendant la durée de la perfusion). Et si l’administration se fait par une perfusion de longue durée (supérieure à 1h), les animaux porteront des gilets (avec une minipompe embarquée) et seront isolés pendant maximum 24h. Dans le cas d’expérience sous anesthésie, les animaux seront soumis à plusieurs anesthésies d’une durée de 4h maximum chacune.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Dans ce projet, les animaux seront anesthésiés, après une mise à jeun préalable, à une ou plusieurs reprises pour implantation de l’émetteur de télémétrie et/ou de la chambre vasculaire/minipompe. Les animaux seront isolés pendant la période de récupération post-opératoire (6 à 8j). Cet isolement engendrera un stress de durée moyenne et d’intensité modérée (désocialisation). Cependant en contrepartie, l’isolement permettra aussi d’accélérer la récupération post-chirurgicale.Les animaux pourront également être soumis à des prélèvements de sang (durée environ 30sec/prélèvement), à des échographies cardiaques (15-30 min par mesure), à des tests neurologiques et comportementaux (durée de 10 min max par observation) et à des tests de changements de postures (test d’inclinaison). Les effets potentiellement indésirables du/des produits font l’objet d’échanges avec les fabricants des candidats médicaments testés pour adapter les outils d’observation des animaux afin d’anticiper au mieux de potentiels signes cliniques.Dans le cas d’expérience sous anesthésie, les animaux seront soumis à plusieurs anesthésies d’une durée de 4h maximum chacune.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Réutilisation des animaux dans une étude du même projet ou dans un autre projet ayant un degré de sévérité sans réveil, léger ou modéré après accord du vétérinaire
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Dans le cadre du développement de nouveaux médicaments, ce projet est réalisé chez le chien car il n’existe pas de méthode de substitution (in vitro ou in silico) pour évaluer les effets cardiovasculaires de ces candidats médicaments. Or, avant toute utilisation chez l’homme, l’animal constitue un passage obligatoire pour l’évaluation de l’efficacité ou la sécurité d’un médicament. A ce jour, le chien est l’une des espèces les plus adaptées à ce type de modèle car il présente un système cardiovasculaire proche de celui de l’homme.
2. Réduction
Un nombre minimal et suffisant d’animaux par groupe est utilisé afin d’analyser de façon rigoureuse et efficace les résultats des expériences et d’effectuer des analyses statistiques robustes. Une réutilisation des animaux, après avis du vétérinaire, est envisagée et permettra de réduire le nombre réel d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Dans ce projet, le raffinement sera obtenu par: – La mise au point de procédures rigoureuses, – La formation du personnel, – L’utilisation de la télémétrie sans fil (animal libre de ses mouvements pendant les phases d’enregistrement), – La validation du système de télémétrie et validation pharmacologique du modèle, -L’utilisation d’une chambre vasculaire permettant d’éviter les piqûres répétées ou une restriction physique sur une longue période – Un suivi quotidien de l’état de santé des animaux, – Le recours à des procédures les moins invasives possible, – Le suivi d’éventuels signes cliniques, – La détermination des points limites, – Le recours aux procédures d’euthanasie dès que nécessaire, – Un protocole analgésique adapté pour la chirurgie et la période post-opératoire et un suivi post- opératoire de l’état de santé des animaux avec des soins et un enrichissement adaptés afin de permettre une bonne récupération des animaux, – La réduction du volume sanguin prélevé grâce à l’amélioration de la sensibilité des méthodes d’analyse, – La familiarisation des animaux aux procédures expérimentales
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le chien est l’une des espèces animales les plus pertinentes et les plus couramment utilisées pour évaluer les effets d’un produit sur le système cardiovasculaire car il représente un modèle prédictif validé d’un point de vue règlementaire pour les effets cardiovasculaires d’un produit chez l’homme (système cardiovasculaire proche de celui de l’homme). Animaux adultes : ce projet n’a pas pour objectif d’étudier les effets du produit sur l’animal à d’autres stades de développement.