Impact du xénon sur la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique aux agents thérapeutiques.

La barrière hématoencéphalique (BHE) est une interface essentielle qui sépare le sang du système nerveux central (SNC), empêchant ainsi les substances indésirables d’atteindre le cerveau. Cette barrière constitue un obstacle majeur pour l’acheminement de médicaments ciblant le cerveau. Dans le cadre de ce projet, nous explorons l’utilisation du xénon pour moduler la perméabilité de la BHE, permettant ainsi l’entrée de médicaments dans le cerveau. Le xénon présente de nombreuses propriétés intéressantes pour diverses applications : 1) il est chimiquement inerte et soluble dans la plupart des fluides biologiques ; 2) in vitro, il peut être facilement introduit et retiré des échantillons cellulaires ; 3) in vivo, il est actuellement utilisé comme agent anesthésiant à l’hôpital. Les protéines membranaires ABC (ATP Binding Cassette), jouent un rôle clé dans les phénomènes généraux de pharmacocinétique et de pharmacologie clinique, qui concernent de nombreux médicaments, grâce à leur capacité de reconnaissance multi-spécifique. La BHE présente une perméabilité restreinte et sélective en raison de l’expression de ces protéines ABC et de la présence de jonctions serrées dans les espaces inter-endothéliaux, permettant ainsi de contrôler la composition du milieu interstitiel cérébral. Bien que nous sachions maintenant que le xénon franchit rapidement la BHE, il est intéressant d’évaluer la possibilité d’utiliser sa dynamique aide au passage des médicaments dans le cerveau. Si tel est le cas, obtenir des informations sur la perméabilité de la BHE serait utile pour de nombreuses applications médicales, telles que la détermination de doses pour l’administration de médicaments au cerveau.

L’étude vise à étudier la capacité du Xénon à favoriser le passage de composés à travers la BHE. Les résultats de cette étude sont porteurs d’applications pharmaceutiques potentielles, qui bénéficieront en fin de compte aux patients. La démonstration d’une augmentation des concentrations cérébrales de médicaments tels que des agents anticancéreux (vérapamil), des antiépileptiques (acide valproïque, clobazam, stiripentol, bumétadine) et/ou des agents anti-infectieux (tenofovir, zidovudine, lamivudine, lopinavir) grâce à l’utilisation du xénon pourrait ouvrir la voie à son utilisation chez l’homme. Cela est d’autant plus prometteur que le xénon est déjà utilisé en clinique humaine. Les bénéfices attendus de cette étude comprennent : 1- Amélioration de la délivrance de médicaments au cerveau : En évaluant l’impact du xénon sur la barrière hémato-encéphalique (BHE), l’étude cherche à déterminer la meilleure combinaison de xénon et d’oxygène-Air qui favorise le passage des composés à travers la BHE. Cela pourrait conduire à une meilleure diffusion des médicaments thérapeutiques dans le cerveau potentialisant ainsi les traitements actuels. 2- Potentiel d’optimisation des traitements existants : Si l’utilisation du xénon permet d’augmenter les concentrations cérébrales des médicaments mentionnés (anticancéreux, antiépileptiques, anti-infectieux), cela pourrait améliorer l’efficacité de ces traitements chez les patients atteints de ces affections. 3- Utilisation potentielle du xénon chez l’homme : Si les résultats expérimentaux démontrent l’effet bénéfique du xénon sur la perméabilité de la BHE et l’augmentation des concentrations cérébrales des médicaments, cela pourrait justifier l’utilisation du xénon chez les patients humains. Étant donné que le xénon est déjà utilisé en clinique humaine, cela faciliterait son adoption et son application dans le contexte médical. En résumé, l’étude vise à démontrer les avantages potentiels de l’utilisation du xénon pour améliorer la délivrance de médicaments au cerveau, ce qui pourrait conduire à des traitements plus efficaces pour les patients atteints de cancer, d’épilepsie et d’infections par exemple. Ces résultats ouvriraient également la voie à l’utilisation clinique du xénon chez les humains, en capitalisant sur sa sécurité et son utilisation déjà établies dans le domaine médical.

Les rats seront placés dans une boite d’inhalation permettant l’exposition au xénon. Les médicaments seront administrés au moyen d’une pompe Alzet placée au dos de l’animal. L’animal sera libre de ses mouvements dans la cage d’inhalation. La durée de traitement est de 4h. A la fin de chaque traitement les animaux seront euthanasiés pour prélèvement d’organes.

Ces considérations seront prises en compte lors de l’étude : Stress lié à la manipulation des animaux et au placement dans la cage : 1- Problème d’infection suite à la chirurgie 2- Réaction inflammatoire : L’implantation des pompes peut provoquer une réaction inflammatoire locale.

Les rats seront euthanasiés à la fin de chaque expérimentation pour des prélèvements d’organes.

L’étude de l’efficacité du xénon pour moduler la perméabilité de la BHE nécessite un modèle élaboré comme le rat couramment utilisé en pharmacologie. De plus celui-ci est préféré à la souris car sa plus grande taille rend les expérience plus sensible (la quantité de signal étant plus grande). Cette espèce sera aussi utilisée dans les études futures de toxicologie. Les rats adultes seront utilisés dans ce protocole. Cette première étude adresse les agents thérapeutiques pour une application dans un premier temps chez l’adulte. En conséquence, Il est nécessaire d’utiliser des animaux bien matures sur le plan du développement neuronal. En fonction des résultats nous envisagerons les animaux juvéniles.