Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-542453)
750 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal reçoit jusqu’à quatre injections et subit jusqu’à quatre séances d’imagerie TEP sous anesthésie générale sur quatre semaines, avant un prélèvement d’organes post mortem. Le projet cherche à mesurer la biodistribution de quinze peptides candidats, dont huit seulement sont disponibles, pour orienter de futures applications médicales. Le porteur affirme que l’étude in vivo de l’élimination et de l’accumulation dans les organes ne peut se faire que sur des animaux.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au cours des dernières années, les peptides ont connu une augmentation de leur utilisation en médecine que ce soit pour des applications en tant agents diagnostiques ou comme composés thérapeutiques. Ils bénéficient d’une meilleure bio-distribution et bio-disponibilité que les anticorps tout en possédant une plus forte affinité et sélectivité que les “petites molécules”. Cependant, les peptides naturels sont souvent difficilement utilisables sans modification préalable de leurs structures en raison de leurs temps de demi-vie faibles in vivo. Les modifications chimiques permettent de générer des peptides ou des pseudo peptides (endo thio-peptide, uréido-peptides par exemple) ainsi que des peptides portant des chaines carbonées ou fluorées qui améliorent considérablement leurs demi-vies mais qui modifient aussi leurs bio-distribution in vivo. L’objectif de ce projet est de déterminer par imagerie non invasive la biodistribution et la biodisponibilité de ces peptides après une administration par voie intra-veineuse, intra-péritonéale ou en sous cutanée et également de définir précisément les voies d’élimination et les zones potentielles d’accumulation afin d’anticiper une toxicité potentielle de ces peptides et de sélectionner les meilleurs candidats pour de futures applications en médecine. L’imagerie in vivo nous permettra également d’étudier la capacité de peptides modifiés à traverser les membranes (paroi intestinale, barrière hémato- encéphalique, peau). Les résultats seront comparés à ceux obtenus avec les peptides natifs mais aussi comparés entre eux selon les méthodes d’administration. Retombées attendues : ce projet doit ouvrir la voie à l’utilisation des peptides comme outil thérapeutique pour le traitement de maladies ou comme agents d’imagerie pour le diagnostique. Le 2eme objectif de ce projet est de permettre de sélectionner les meilleurs candidats médicaments ou à orienter les travaux de recherche visant à améliorer les propriétés pharmaco-cinétiques et dynamiques des peptides. 15 molécules sont envisagées (8 sont d’ores et déjà disponibles) pendant la durée du projet. Nous travaillerons sur souris blanches Balb/c mâles ou femelles indifféremment. Cette phase de sélection permettra de choisir les molécules les plus prometteuses qui feront l’objet de demande d’expérimentation spécifique ultérieurement si les résultats préliminaires sont suffisants.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
est doit permettre de sélectionner les meilleurs candidats médicaments ou à orienter les travaux de recherche visant à améliorer les propriétés pharmaco-cinétiques et dynamiques des peptides. 15 molécules sont envisagées (8 sont d’ores et déjà disponibles) pendant la durée du projet. Nous travaillerons sur souris blanches Balb/c males ou femelles indifféremment. Cette phase de sélection permettra de choisir les molécules les plus prometteuses qui feront l’objet de demande d’expérimentation spécifique ultérieurement si les résultats préliminaires sont suffisants.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux recevront au maximum 4 injections de produit selon 3 voies maximum d’une durée de 1 minute chaucune sur une période de 4 semaines sous anesthésie générale isoflurane. Chaque animal aura 4 examens d’imagerie maximum d’une durée de totale de 120 minutes et minimale de 10 minutes sur une période de 4 semaines sous anesthésie générale. Pas de chirurgie ni de prélèvement sur animal vigile ou anesthésié dans ce projet.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les doses de radio-activité injectées et les doses de rayons X reçues n’induisent pas d’effets indésirables sur la durée de l’étude .Un léger hématome peut apparaitre au site d’injection intraveineux mais qui se résorbe en 48 h selon notre expérience.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
tous les animaux seront mis à mort à l’issue de chaque procédure car différents organes d’intérêt seront prélevés post mortem pour des analyses ex vivo ultérieures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce travail étant d’évaluer in vivo la biodistribution, l’élimination et/ou l’accumulation dans des organes de différents petpides elle ne peut se faire que sur des animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’imagerie TEP/TDMX est non invasive, les quantités de produits injectées sont de l’ordre de 0,01 mg/Kg ce qui est extrêmement faible et permet ainsi le suivi longitudinal des animaux. Chaque animal devenant son propre témoin il est possible de réduire le nombre d’animaux par groupe. En effet, chaque animal recevra le peptide selon les 3 modalités d’injection après une période wash out de 24 heures minimum. En fin de protocole, les organes seront prélevés pour des études ex vivo complémentaire sans augmenter le nombre d’animaux. Nous utiliserons 10 à 15 souris par groupe pour pouvoir faire des statistiques sur les résultats obtenus. Ce nombre d’animaux par groupe est suffisant pour s’affranchir des effets de variabilité.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant le début du protocole, les animaux sont habitués à la présence du personnel pendant une période minimale de 7 jours et maximale de 14 jours. En dehors des périodes d’examen les animaux sont manipulés le moins possible tout en faisant attention à minimiser le stress induit par la manipulation et la présence du personnel du laboratoire. Les animaux sont placés à plusieurs par cage et leur environnement est enrichi (tunnel en PVC, frisure, ouate de cellulose, bâtons de bois) afin de respecter les intercations sociales et une activité motrice. La frisure de papier kraft est un enrichissement qui diminue le stress de l’animal et facilite la thermorégulation de l’animal ; elle permet également de créer des nids simulant ainsi l’activité naturelle. Un gel ophtalmique est appliqué sur la rétine pour éviter le déssechement occulaire et une injection sous cutané de NaCl 0.9% à température corporelle (10 ml/kg) pour éviter la déshydratation lors des anesthésies (examens TEP/TDMX et injection). La température rectale et la fréquence respiratoire sont monitorés en continu à l’aide d’une sonde rectale et d’un capteur de pression posé sur le thorax respectivement pendant les examens d’imagerie afin de déceler tout signe précoce de mal être. Pendant les séances d’imagerie, les animaux sont placés dans une enceinte chauffée afin de maintenir la température corporelle et anesthésiés .
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet vise à déterminer les voies d’élimination, le stockage dans des organes cibles ainsi que des paramètres pharmacologiques. Etant donné que notre objectif n’est pas de déterminer l’efficacité de chaque produit, sur un modèle spécifique, des souris blanches peuvent être utilisées pour cette étude. Les souris utilisées seront agées de 6 à 8 semaines (adulte) lors de l’injection des radiotraceurs.