Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-02-14 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-577708)
1 413 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules tumorales ou un fragment de tumeur de patient sous anesthésie générale, puis des mesures répétées et des injections de molécules deux fois par semaine sur quatre à six semaines, pour identifier les mécanismes de résistance à l’hormonothérapie du cancer de la prostate. Le porteur affirme que le développement tumoral n’est pas douloureux et n’attend pas de perte de poids. Il revendique un « besoin urgent » de nouvelles cibles et conclut qu’il est « indispensable » d’utiliser la xénogreffe de tumeur de patient.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer de la prostate (CaP) représente 1 400 000 nouveaux cas et 375 000 décès dans le monde par an (57 000 cas, 9 000 décès en France). Il est dépisté par mesure du PSA (Antigène Spécifique de la Prostate) et toucher rectal. Aux stades localisés, la chirurgie, la radiothérapie, la Curiethérapie, et des ultrasons sont curatifs. Au stade métastatique, l’hormonothérapie est le traitement de 1ère ligne, avec une problématique de taille, l’échappement hormonal, qui fait que le cancer reprend son développement. En conséquence il est actuellement proposé à ces patients une hormonothérapie de 2ème génération, notamment l’abirotérone ou l’enzalutamide, qui vont bloquer les hormones responsables du développement du cancer de la prostate, en combinaison avec des inhibiteurs de PARP (Poly(ADP-ribose) polymérase), qui représentent une classe de médicaments anticancéreux ciblant les cancers caractérisés par une surexpression des enzymes de type PARP (comme l’olaparib, le talazoparib, ou le niraparib), comme c’est le cas du cancer de la prostate. Pour améliorer la survie des patients de nouvelles avancées sont nécessaires, tant pour le diagnostic que pour le traitement de la maladie, et cela passe également par l’identification des mécanismes de résistance aux thérapies de référence actuelles. Dans ce projet, notre objectif est de déterminer les mécanismes moléculaires de la résistance à l’hormonothérapie de 2ème génération en combinaison avec les inhibiteurs de PARPet de contourner cette résistance en inhibant les mécanismes moléculaires impliqués. Ces études permettront ainsi de développer des approches thérapeutiques pour le traitement du CaP, dans une logique de médecine personnalisée, c’est-à-dire adaptée aux caractéristiques de chaque patient.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet va permettre d’identifier et de contrer les mécanismes de résistances à l’hormonothérapie de seconde génération, notamment l’abiratérone, en association avec les inhibiteurs de PARP (Poly(ADP-ribose) polymérase), actuellement en thérapie de première ligne dans le cancer de prostate résistant à la castration. Les inhibiteurs de PARP, représentent une classe de médicaments anticancéreux ciblant les cancers caractérisés par une surexpression des enzymes de type PARP (comme l’olaparib, le talazoparib, ou le niraparib), comme c’est le cas du cancer de la prostate. Les retombées de notre projet ont ainsi des implications potentielles très importantes pour la clinique. Nos résultats permettront ainsi d’ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement du cancer de la prostate. Du fait que les patients deviennent résistants aux thérapies anti-tumorales classiques dans ce cancer, il y a un besoin urgent d’identifier les mécanismes à l’origine de cette résistance, mais bien sur également de découvrir, de développer et de valoriser de nouvelles alternatives thérapeutiques pour une meilleure prise en charge des patients aux stades avancés de la maladie. Ainsi, nous pourrons apporter de nouveaux outils pour contenir la maladie, voire l’éradiquer
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux recevront une injection de cellules tumorales (modèles de xénogreffes de lignées cellulaires humaines) ou un implant tumoral en sous-cutané (modèles de xénogreffes de tumeurs de patients) au cours d’une chirurgie d’implantation sous anesthésie générale. L’intervention dure environ 15 secondes pour l’injection sous-cutané de lignées et environ 5 minutes pour l’implantation du fragment de tissu tumoral. Le volume tumoral sera suivi par mesure de la tumeur (longueur, largeur, profondeur) 2 fois par semaine à l’aide d’un pied à coulisse électronique. Pour les traitements ils recevront des injections sous anesthésie générale répétées, sur 4 à 6 semaines, à raison de 2 injections par semaine durant environ 15 secondes, soit entre 8 et 12 injections avec les molécules thérapeutiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Comme il s’agit de xénogreffer des petits morceaux de tissus tumoraux, il est possible qu’il y ait une douleur au site d’incision, et une infection au point de suture. La chirurgie n’est réalisée qu’une seule fois pour obtenir la taille tumorale initiale, pour l’initiation des thérapies. Une inflammation au site d’injection est aussi possible. En outre, concernant la procédure principale, comme il s’agit d’injections répétées, il peut y avoir un stress à la contention, et lors des injections, mais cela est minimisé par le fait que l’ensemble des gestes est réalisé sous anesthésie générale gazeuse à l’isoflurane, qui permet une induction et un réveil rapide. Cependant, il faut noter que nous avons une très forte expérience de ces protocoles, non seulement dans le développement de modèles CDX avec plusieurs lignées de divers types de cancers, mais également de modèles PDX avec des xénogreffes de près de 1000 tumeurs, et nous restons vigilants afin que les effets indésirables éventuels puissent être minimisés au maximum. Nous n’avons pas reporté de perte de poids, que ce soit dans nos observations ou celles d’autres investigateurs. Idem pour l’alimentation et l’hydratation (qui rejoint le poids), aucune différence n’est notée les animaux continuant à prendre du poids au cours de l’expérimentation de manière tout à fait normale. Aucun impact sur le comportement n’a été non plus répertorié dans ce type d’expérimentations.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort à la fin des expérimentations afin de collecter un maximum de tissus afin de procéder à des analyses complémentaires et soulager les douleurs éventuelles.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer de la prostate, comme beaucoup de cancer, se caractérise par une grande variabilité cytogénétique entre les individus et hétérogénéité au sein même de la tumeur. La réalisation d’études précliniques fiables nécessite l’utilisation de modèles reproduisant fidèlement ces caractéristiques des tumeurs humaines. Or, les modèles d’étude se basant sur les lignées cancéreuses clonales ne reflètent pas l’hétérogénéité de la tumeur in situ. De même, pour les systèmes de culture 3D en cours de développement qui ne permettent pas encore d’obtenir des résultats projetables à l’homme. Par conséquent, aucune méthode de remplacement pertinente n’existe à ce jour. Il est donc indispensable d’utiliser le modèle de xénogreffe de tumeur de patients, seul capable de reproduire les caractéristiques de la pathologie humaine.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons réduit au maximum le nombre d’animaux utilisés pour les différentes étapes du projet, mais en permettant les études statistiques, par les tests classiques et adaptés aux expérimentations. Le nombre d’animaux a été calculé statistiquement afin d’être réduit à son minimum tout en permettant d’atteindre les objectifs du projet. Dès que les objectifs seront atteints, ou en absence d’effet des traitements, aucun animal supplémentaire ne sera inclus permettant de réduire encore les effectifs.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le raffinement sera assuré par un enrichissement des cages pour le confort des animaux (des bâtons à ronger pour limiter les querelles ; des carrés de coton pour une nidification ; des igloos, permettant le jeu et le repos). Les souris seront nourries et hébergées en groupe ; elles ne seront séparées qu’en cas de comportement agressif avec induction de plaies. Nous diminuerons la douleur et l’angoisse liées à la xénogreffe en opérant sous anesthésie gazeuse avec une anesthésie au site d’implantation, et en appliquant une analgésie (Meloxicam 5mg/kg/j en IP pendant 3 jours). Les animaux seront maintenus au chaud sur un tapis chauffant pendant la phase de réveil, phase pendant laquelle les animaux seront surveillés en continu. Il est à noter que le développement tumoral n’est pas douloureux pour les animaux. De plus, nous avons établi des points limite qui mettront fin à l’expérimentation en cas de souffrance et d’inconfort des animaux.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les pathologies cancéreuses en général se caractérisent par une grande variabilité cytogénétique (variation de l’ADN des cellules tumorales) entre les individus et sont généralement hétérogènes au sein même de la tumeur. Or, jusqu’à présent, les modèles d’étude en oncologie se basent sur les lignées cancéreuses clonales qui ne reflètent pas l’hétérogénéité de la tumeur in situ. Par ailleurs, les modèles expérimentaux in vitro ne prennent pas en compte le rôle du microenvironnement dans le développement tumoral. Ainsi, malgré le développement de cultures 3D dont la mise en place reste difficile, les modèles animaux s’avèrent donc indispensables pour la recherche translationnelle en oncologie. Le modèle expérimental décrit dans ce projet nécessite l’utilisation d’animaux immuno-déprimés pour permettre la greffe d’un tissu étranger. Les greffes seront réalisées sur des souris jeunes âgées de 5 à 6 semaines afin d’avoir un système immunitaire encore très peu mature, permettant d’assurer une prise de greffe optimale.