Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-05 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-372192)
Greffées sous la peau du dos d’un fragment de tumeur nasopharyngée, puis traitées chaque jour pendant deux semaines par voie intraveineuse ou par gavage, 2 700 souris seront toutes tuées, dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré. D’autres sont dépourvues du gène p53 et développent des cancers spontanés en vieillissant, avec les douleurs et les difficultés de déplacement que le porteur décrit. Il indique que la tumeur greffée peut gêner les déplacements et se nécroser, et que les administrations répétées peuvent ulcérer le point d’injection ou irriter le tube digestif. Le projet teste six composés déjà utilisés en clinique humaine contre d’autres cancers, et le porteur affirme que seul un animal « vivant, entier » permet d’étudier la réponse antitumorale.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La protéine p53, appelée gardienne du génome, a pour rôle d’empêcher l’émergence et la prolifération de cellules cancéreuses lorsque des évènements favorisant leur apparition surviennent. En effet, dans de nombreux cancers cette protéine est modifié ou absente. Une autre protéine, MDM2, est décrite comme empêchant l’activité protectrice de p53 et jouerait donc un rôle dans l’apparition de cancers. Des composés thérapeutiques visant à empêcher la fonction de régulation de MDM2 sur p53 ont été développés, mais sans réel succès. Ceci signifie que MDM2 pourrait avoir un rôle plus important que ce qui est actuellement connu et agir sur d’autres molécules. Ce projet cherche à définir plus précisément l’implication de MDM2 dans le développement des cancers.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les connaissances obtenues grâce à ce projet de recherche seront bénéfiques pour la communauté scientifique à court terme, afin de permettre d’appréhender la complexité du rôle de notre molécule d’intérêt dans la progression tumorale. A moyen terme, si l’un des composés que nous testons sur les différents types de cancers est efficace (composés déjà indiqués pour un autre type de cancer en médecine humaine), cela pourra alors donner lieu à un essai clinique (dont l’objectif est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du médicament) pour ce type de pathologie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour mener à bien ce projet, nous réaliserons trois types de protocoles expérimentaux utilisant des souris. Dans le premier axe, nous testerons l’effet de composés thérapeutiques déjà validés chez le patient pour certains cancers sur des tumeurs nasopharyngés (cancer où l’action protectrice de la molécule p53 est empêchée par notre molécule d’intérêt) qui auront été greffées sous la peau du dos de souris. Cette implantation se fait par chirurgie (petite incision de la peau) sous anesthésie générale et traitement anti-douleur (durée de la procédure maximum 10 minutes). Un mois plus tard, le traitement (6 composés différents administrés seul soit par voie intraveineuse soit par gavage) débute avec une administration quotidienne pendant 2 semaines. Chaque administration est réalisée sur souris éveillée et après contention et dure moins d’une minute. Dans le second axe, nous utiliserons des souris transgéniques n’exprimant pas la molécule p53. Cela nous permettra de caractériser l’effet des composés thérapeutiques en absence de l’action de notre molécule d’intérêt sur la protéine protectrice du cancer. Pour cela ces souris recevront les traitements comme décrits pour l’autre modèle. Chaque semaine pendant un mois, un prélèvement de sang au niveau de la joue (geste réalisé sans anesthésie et d’une durée de 10 secondes) permettra de suivre l’effet des traitements sur la composition du sang. Enfin, nous testerons 3 des 6 drogues sur un autre modèle de cancer qui sera mis en place en injectant sous la peau une suspension de cellules tumorales (sous anesthésie; durée 3 min). Les traitements seront administrés par gavage à l’aide d’une sonde (sans anesthésie; durée 1 min) lorsque les tumeurs seront palpables (environ 3 mm) et à raison d’une fois par jour pendant 3 semaines.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans la mise en place du premier axe de recherche, l’implantation chirurgicale du fragment tumoral va impliquer une suture avec un risque de mauvaise cicatrisation. Lorsque le fragment tumoral greffé va croître, sa taille pourra donc entraîner une gêne dans le déplacement des souris et une nécrose pourrait également apparaître. L’administration répétée des composés thérapeutiques (une fois par jour pendant deux semaines) pourrait entrainer une ulcération au site d’injection (pour les administrations dans la veine) et une irritation du tube digestif (dans le cas de l’administration orale avec une sonde de gavage). Enfin les souris transgéniques n’exprimant pas la molécule p53 peuvent développer plus facilement des cancers spontanés en vieillissant (apparition de tumeurs affectant le bien-être de l’animal: difficulté de déplacement, douleur liée à la présence de la tumeur). Dans la troisième partie du projet, il y a un risque de nécrose des tumeurs pouvant générer une douleur à l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés en fin de procédure. Dans le cas du modèle de greffe d’un tissu tumoral sous la peau, cela permettra de faire l’analyse de ce tissu après le traitement avec nos différents composés thérapeutiques. Dans le cas des souris transgéniques n’exprimant pas la molécule pouvant jouer un rôle dans le développement du cancer, nous récupérerons la moelle osseuse après l’euthanasie afin d’en faire une fine caractérisation (effet des thérapies sur les différentes types de cellules présentes).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour la réalisation de ce projet, l’utilisation d’animaux est indispensable car seul un animal vivant, entier, peut permettre d’étudier dans sa globalité l’effet des traitements sur la réponse anti-tumorale (caractérisée par une régression de la tumeur), ainsi que les relations entre les différentes cellules dans un contexte normal ou pathologique. Cela est impossible à reproduire complètement dans des systèmes artificiels n’utilisant pas d’animaux. De plus la distribution des traitements dans l’organisme joue un rôle important dans l’effet thérapeutique d’une molécule et cela est impossible à reproduire sans l’utilisation d’animaux.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utilisons le nombre minimal de souris nécessaires à l’obtention de résultats statistiquement interprétables. Des expériences in vitro, n’utilisant pas d’animaux, ont été réalisées au préalable.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du raffinement mis en place, les procédures de chirurgie seront réalisées sous anesthésie générale et avec une analgésie adaptée. Nous surveillerons dans les premiers jours la suture (absence d’infection, bonne cicatrisation). Une surveillance quotidienne (visuelle) sera mise en place et complétée par un suivi clinique toutes les 48h. Nous avons établi une grille d’évaluation clinique prenant en compte la croissance de la tumeur et l’état général de la souris nous permettra de mettre en place des actions correctives nécessaires (analgésie, euthanasie). Dans le cas de douleur liée à l’administration répétée des composés thérapeutiques, une analgésie sera administrée. Si aucune amélioration n’est observée dans les 24h, la souris sera euthanasiée. Enfin, les souris seront hébergées en groupe et dans des cages contenant un enrichissement (papier kraft pour faire des nids et buchettes en bois à ronger).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale choisie dans ce projet est la souris. Cette espèce présente l’avantage d’être un petit mammifère dont la génétique est bien connue ce qui nous permet d’utiliser un modèle transgénique bien établi. De plus, la connaissance de son comportement permet aussi l’évaluation du bien-être de la souris et la souffrance liée à l’expérimentation animale peut être aisément effectuée (perte de poids, posture, aspect du poil, comportement agressif, prostration) permettant ainsi une prise en charge rapide et adaptée. Nous utiliserons des souris adultes (7 semaines au début du projet) car cette maladie touche essentiellement des sujets adultes. Dans le cas des souris transgéniques, nous les utiliserons avant l’âge de 16 semaines afin de ne pas être confrontées à l’apparition de tumeurs spontanées.