Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-03-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-623738)
Inoculées d’un cancer de la tête et du cou puis traitées par chimiothérapie au cisplatine, 60 souris mâles seront toutes tuées, dans des procédures d’un niveau de souffrance sévère. Le porteur attend une fonte musculaire massive, une perte de poids, de la léthargie, de l’isolement social et une agressivité accrue, et prévoit des jeûnes de seize heures ainsi qu’une contention en tube pour mesurer la composition corporelle. La mise à mort sert à prélever les muscles squelettiques et la totalité du sang. L’hypothèse testée, un effet protecteur du cannabidiol sur le muscle, repose sur des effets que le porteur décrit comme démontrés « principalement in vitro ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La cachexie est un syndrome caractérisé par une fonte musculaire massive, responsable de 25% des décès chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou (CTC). Cette perte de masse musculaire est prédictive de l’incidence des complications, de l’efficacité des traitements anticancéreux, et de la survie des patients à long terme. La cachexie est également associée à une augmentation de la fatigue et de la fragilité, à une diminution de l’activité physique entraînant une perte d’autonomie et une dégradation de la qualité de vie. Dans ce contexte, le maintien de la masse musculaire chez les patients atteints de cancer est un défi majeur pour l’amélioration de la réponse aux thérapies et l’amélioration de leur qualité de vie.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
D’après la littérature, l’utilisation du cannabidiol (CBD) semble moduler la respiration mitochondriale, ainsi que le développement et le métabolisme musculaire. Il est largement documenté que la cachexie est associée à un dysfonctionnement mitochondrial et à une atrophie musculaire. Enfin, les effets antinéoplasiques du CBD ont été démontrés dans de nombreux types de cancers, principalement in vitro. Par conséquent, nous postulons que dans notre modèle préclinique de CTC, le traitement au CBD limitera l’atrophie musculaire en favorisant le maintien d’une fonction mitochondriale optimale, et ralentira la croissance tumorale. A l’heure actuelle, les indications retenues par la Haute Autorité de Santé pour l’utilisation du CBD concernent des pathologies neurologiques infantiles et un vaste champ d’expérimentations dans la prise en charge des douleurs cancéreuses est en cours. Notre projet s’intéressera à l’utilisation de cette molécule comme adjuvant à la nutrition et aux molécules de chimiothérapie antinéoplasiques. Malheureusement, seule une partie des patients atteints d’un cancer avancé bénéficient de manière optimale de cette chimiothérapie en raison de la résistance tumorale et des effets toxiques (toxicité hématologique, toxicité du tractus gastro-intestinal, neurotoxicité). Dans le présent programme, nous souhaitons utiliser le CBD comme adjuvant dans le traitement des CTC afin d’améliorer la prise en charge des patients atteints de CTC. L’apport de CBD en plus des traitements anti-cancéreux pourrait ainsi favoriser le maintien de la masse musculaire au cours de ces traitements, ce qui améliorerait leur tolérance et ainsi leur efficacité, et impacterait positivement la qualité de vie des patients. L’utilisation de CBD s’est aujourd’hui démocratisée dans le grand public et son utilisation clinique commence à se mettre en place dans le cadre de l’expérimentation du cannabis à usage médical (pilotée par l’ANSM). Certains traitements comme l’Epidyolex (CBD médical) sont disponibles, et de nombreux effets positifs du CBD sont démontrés. Ainsi, l’utilisation clinique du CBD apparait comme une approche thérapeutique adjuvante intéressante et innovante pour la prise en charge des patients atteints de CTC. Cette utilisation pourrait être facile à mettre en œuvre. Seules manquent des résultats précliniques pour organiser rapidement des études cliniques pour démontrer ces effets positifs chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris incluses dans ce projet seront inoculées avec un cancer par une injection unique de cellules cancéreuses. Deux semaines après cette injection tumorale, un traitement de chimiothérapie par injection de cisplatine (une fois par semaine pendant 2 semaines), et un traitement par injection de CBD (trois fois par semaine pendant deux semaines) seront effectués. Les animaux seront soumis à différents tests permettant d’évaluer leur force musculaire et leur capacité locomotrice. A la fin de ce protocole, les animaux recevront une injection unique de traceurs isotopiques stables pour mesurer la vitesse de synthèse des protéines musculaires. Les animaux seront également soumis à des mises à jeun (de 16h) et à une contention en tube pour l’analyse de leur composition corporelle par echo MRI (imagerie par résonance magnétique nucléaire qui permet de déterminer la masse grasse, la masse maigre, l’eau libre et l’eau corporelle totale d’un petit animal).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le protocole expérimental consiste à induire un cancer chez l’animal. Il comprend l’injection de cellules tumorales pour induire un développement tumoral et des injections sous cutanées de cisplatine, cannabidiol et traceurs isotopiques stables. La tumorigenèse peut s’accompagner d’une perte de poids, de comportements anormaux, tels que l’isolement social, la léthargie, l’agressivité accrue ou des altérations de la locomotion. Les différentes mesures de fonctionnalité musculaire, et de composition corporelle réalisées ne seront quant à elles que très peu invasives.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la fin de la procédure, les animaux seront mis à mort afin de pouvoir réaliser les analyses sur les différents tissus prélevés qui permettront de répondre aux objectifs du projet. En effet, le prélèvement des muscles squelettiques est nécessaire pour mesurer le niveau de synthèse protéique au sein de ce tissu. De même, l’ensemble du sang des animaux doit être prélevé pour pouvoir mesurer leur statut inflammatoire et réaliser leur bilan sanguin
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation d’animaux, dans ce projet est absolument nécessaire et ne peut être remplacée par l’utilisation de systèmes de culture cellulaire à 2 voire 3 dimensions. En effet, le développement de la cachexie est la résultante d’altérations métaboliques systémiques impactant de nombreux tissus et organes (muscle squelettique, foie, tissu adipeux, système immunitaire…). La complexité tumorale (mélange de cellules tumorales et immunitaires), la complexité du dialogue tumoral avec les différents tissus et la complexité du dialogue entre ces tissus eux même, ainsi que les conséquence de la croissance tumorale sur la fonctionnalité musculaire la mobilité ne peuvent être complètement reproduits in vitro.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisés dans ce projet est réduit à son minimum sans en compromettre les objectifs. Le nombre de souris nécessaire à l’étude est calculé pour une variation attendue de 25% du volume tumoral entre les souris porteuses de tumeur traitées au cisplatine ou au CBD et les souris porteuses de la tumeur uniquement. Ainsi, le nombre de souris nécessaire par groupe est de 12 souris. Le nombre total de souris nécessaire à la réalisation de ce projet est donc de 60 souris.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’élevage, d’hébergement, de soin et les méthodes utilisées seront les plus appropriées pour éviter et réduire au maximum toute douleur, souffrance, angoisse ou dommage durable que pourraient ressentir les animaux. Un enrichissement de l’environnement sera mis en place, correspondant en divers éléments (tubes en plexiglass, boules métalliques…). Tous les animaux auront un accès illimité à leur régime et à l’eau de boisson. Quotidiennement, l’animalier observera le comportement général de chaque souris, son apparence et contrôlera la présence d’eau et de nourriture. Hebdomadairement, les animaux seront pesés et un contrôle de consommation sera réalisé. L’état général de l’animal sera noté sur le cahier de suivi et l’expérimentateur sera informé de toutes observations anormales. Une grille d’évaluation définissant des points limites sera mise en place. Elle permettra d’identifier des points limites notables et des points limites graves. Si un animal présente 3 points limites notables ou 1 point sévère, il sera pris une décision afin de limiter la douleur à son maximum. L’atteinte d’un point limite grave entrainera la mise à mort de l’animal concerné . Les points limites et l’arbre de décision adapté à cette étude sont présentés en annexes.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous envisageons d’étudier l’impact d’une supplémentation en cannabidiol sur la mise en place de la cachexie en réponse au développement tumoral et à son traitement par chimiothérapie. Nous envisageons d’inoculer des cellules cancéreuse chez des souris pour induire un cancer qui sera ensuite traité par injection de cisplatine +/- cannabidiol. Les cellules cancéreuses utilisées dérivent de métastases pulmonaires produites chez la souris en réponse à l’implantation de carcinome épidermoïde de l’oropharynx. Le modèle de tumorigenèse est donc syngénique. Ce type d’expérimentation ne peut pas être menée chez l’Homme. De plus, ce protocole requière de nombreux prélèvements tissulaires dont certains sont très difficile à obtenir chez l’Homme (en particulier au niveau musculaire) et la recherche de métastases au niveau hépatique et pulmonaire. Pour réalisée ce protocole, nous utiliserons des souris mâles agées de 12 semaines. Des souris de cette âge sont couramment utilisées pour ce type d’inoculation de cancer. Nous avons choisi cet âge afin de valider que l’inoculation du cancer que nous décrivons est bien conforme à ce qui a été publié précédemment et pour faciliter la comparaison des résultats que nous obtiendrons avec ceux pré-cités.