Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 15/04/2024
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-755143)
Incision de deux à trois centimètres dans l’abdomen sous anesthésie, insertion d’un fragment de tumeur dans le foie, suture : 16 lapins subissent d’abord une chirurgie d’une trentaine de minutes, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Sept et quatorze jours plus tard, chacun est anesthésié quarante minutes pour recevoir le traitement dans la veine de l’oreille et passer une échographie abdominale, puis vingt minutes de plus le lendemain pour une prise de sang. Au bout de trois semaines, tous sont tués et leurs tumeurs prélevées pour analyse histologique. Le porteur écrit n’attendre aucun effet indésirable de la molécule testée, et annonce que la confirmation de la réduction tumorale permettra de consolider le dossier pour le passage en clinique.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Les immunothérapies ont permis de grandes avancées dans le traitement des cancers. Malheureusement, les taux de réponse aux immunothérapies restent encore limités. Un défi urgent est donc de développer de nouvelles molécules permettant d’améliorer l’efficacité des immunothérapies actuelles. Grâce à leur capacité à activer le système immunitaire, les immunostimulants ont le potentiel d’améliorer l’efficacité de ces immunothérapies, tout en minimisant leur toxicité. Un candidat médicament a ainsi été développé. Des études préliminaires ont démontré qu’il s’agit d’un puissant stimulateur des cellules immunitaires avec un meilleur profil de sécurité que les autres molécules existantes. Afin de poursuivre le développement de ce produit, il est à présent nécessaire d’évaluer son efficacité dans un modèle tumoral chez le lapin. L’objectif de ce projet est donc de valider l’activité et l’efficacité du candidat médicament dans un modèle animal non rongeur pertinent, le lapin. Ceci permettra d’ apporter la preuve de concept de l’efficacité de cette nouvelle thérapie innovante dans le cadre du traitement du cancer avant son passage chez l’Homme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
La confirmation de la réduction tumorale grâce au traitement par le LipoLPS permettra de consolider le dossier pour le passage en clinique. .
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
La chirurgie sous anesthésie générale et antidouleur va s’étendre sur environ 30 minutes pendant lesquelles l’animal, après préparation (tonte, désinfection, mise en place du monitoring) va subir une incision d’environ 2-3 cm. Un fragment tumoral sera inséré dans le foie puis la plaie sera suturée. 7 jours et 14 jours après la chirurgie, l’animal sera anesthésié pendant 40 min pour la réalisation de l’injection du traitement à la veine de l’oreille, de l’administration du traitement par voie intraveineuse et une échographie abdominale pour observer la croissance de la tumeur. 8 jours et 15 jours après la chirurgie l’animal sera anesthésié pendant 20 min pour la réalisation d’un prélèvement de sang à la veine de l’oreille. Les lapins seront sortis de leur cage pour être pesés 2 fois par semaine. Au bout de 3 semaines, l’animal sera sédaté pour une prise de sang (5 min) et sera mis à mort.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les nuisances/effets indésirables sur l’animal sont principalement : * nuisances liées à la chirurgie : – douleur possible au niveau de la zone chirurgicale * nuisances liées au traitement : – stress et inconfort lié aux anesthésies/traitement – Aucun effet indésirable de la molécule testée n’est atendu – pesée deux fois par semaine (stress).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
L’ensemble des animaux sera mis à mort afin de prélever les tumeurs et d’effectuer des analyses histologiques.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Des études préliminaires in vitro ont permis de valider l’effet antitumoral de la molécule à tester. Cependant, le lapin est le seul modèle animal non rongeur pour lequel un modèle tumoral est disponible et parfaitement maitrisé. Le projet nécessite le système immunitaire fonctionnel et ne peut donc pas être réalisé avec des méthodes alternatives à l’expérimentation animale.
2. Réduction
L’effectif de chaque groupe a été calculé grâce à des outils statistiques. L’utilisation d’un suivi longitudinal des animaux grace à l’échographie permet également une réduction du nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Des études chez le rongeur ont permis de valider l’innocuité du traitement et une étude de pharmacocinétique a été menée chez le lapin au préalable pour déterminer la dose à utiliser. La procédure d’implantation du modèle tumoral est parfaitement maitrisée par l’équipe. La connaissance du modèle permet de mettre en place des points limites précoces minimisant ainsi la souffrance potentielle. L’état des animaux est évalué par l’observation de leur état physique (ouverture des yeux, orientation des oreilles) et la quantité d’aliment consommée.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le lapin est le seul modèle animal non rongeur disposant d’un modèle tumoral fiable et reproductible. De plus, ce modèle tumoral est un modèle proche de l’Homme en terme de sensibilité à ce type d’immunostimulant et donc pertinent au niveau immunitaire. Des animaux au stade adulte (environ 12 semaines) seront utilisés. Ce stade permet d’avoir des animaux avec un système immunitaire mature (3-3,3kg)