Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-041806)
Tuées au bout d’une semaine ou d’un mois pour prélever le côlon et l’intestin, 189 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Une partie reçoit des injections répétées dans l’abdomen, jusqu’à deux fois par semaine pendant quatre semaines. L’autre subit l’implantation chirurgicale d’un aimant sous la peau du dos et une injection intraveineuse de nanoparticules magnétiques, dispositif destiné à reproduire la pression qu’exerce une tumeur, puis une coloscopie sous anesthésie chaque semaine pendant un mois, avec perte de poids et diarrhée attendues à mesure que les tumeurs se développent. La souche retenue porte une mutation du gène APC que le porteur présente comme le seul moyen d’aborder la question, 80 % des tumeurs du côlon humain portant selon lui cette même mutation.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer est la principale cause de décès dans le monde, accumulant près de 10 millions de décès en 2020, selon les rapports publiés par l’OMS. Environ un million de ces décès ont été attribués au cancer colorectal, ce qui le place au deuxième rang mondial sur l’échelle de la mortalité par cancer. Malgré la grande variété et la combinaison de traitements, y compris la chirurgie et la chimiothérapie, 50 % des patients souffrent de métastases (les cellules cancéreuses migrent et s’installent dans une autre partie du corps) qui conduisent à la mort par la maladie. La létalité des différents types de cancers est déterminée par divers facteurs, l’un des plus pertinents étant le type de cellule promotrice de cellules tumorales (les cellules à l’origine de la production de cellules tumorales). Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont les promoteurs les plus agressifs de la progression tumorale et se caractérisent par leur résistance ou leur récidive après traitement, une tendance à métastaser et un taux de mortalité élevé. Dans le cancer de côlon, la pression mécanique liée à la croissance tumorale joue un rôle dans la production de cellules souches cancéreuses mais les mécanismes sous-jacents sont inconnus. L’objectif principal du projet est de déterminer l’origine cellulaire de CSC dans le cancer du côlon chez la souris. Les résultats attendus de notre projet sont de faire la lumière sur un nouveau mécanisme sous-jacent pour la formation de CSC et ouvrir ainsi à de nouveaux traitements inhibiteurs ciblant la formation des CSC.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet vont permettre d’élargir les connaissances sur les mécanismes d’émergence et de développement tumoral les plus agressifs pouvant mener à la formation de métastases dans le cancer du côlon chez la souris (court terme) à partir d’un axe moins exploré dans la communauté scientifique comme l’apport de la physique à la biochimie et à la biologie de l’établissement de cette maladie. Dans un second temps, ces connaissances pourraient être extrapolées au cancer du côlon chez l’homme, du fait de la forte homologie des mécanismes sous-jacents au développement de la maladie chez l’homme et la souris (long terme), et aux tumeurs d’autres organes, pour lesquels il y a des données montrant l’activation anormale de notre protéine d’intérêt dans 8 autres tumeurs solides humaines, en plus du côlon humain (long terme). Enfin, nous visons à obtenir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer du côlon chez la souris d’abord, puis chez l’homme, afin d’aider à supprimer les effets tumorigènes provoqués par la pression mécanique exercée par le développement de tumeurs dans les tissus environnants, et ainsi à atténuer les processus induits par la tumeur primitive, parmi lesquels la formation de métastases, la furtivité au système immunitaire, la résistance aux traitements et la résurgence (long terme).
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans un premier temps, les souris vigiles recevront une injection intrapéritonéale à différents temps déterminés en avance (une fois par jour pendant 4 jours ou une fois tous les deux jours pendant une semaine, ou deux fois par semaine pendant 4 semaines) (durée du geste inf à 10 sec). Ensuite, les souris seront divisées en différents groupes. Un groupe contrôle recevra seulement une injection intraveineuse (une fois au cours de l’expérience, sur animal vigile, durée du geste inf à 10 sec)). L’autre groupe suivra une chirurgie pour l’implantation d’un aimant en sous-cutané dans le dos de la souris suivi d’une injection intraveineuse avec des nanoparticules magnétiques (une fois au cours de l’expérience, chirurgie réalisée sous anesthésie pendant une durée maximale de 10 minutes). Une partie de ces souris sera suivie par colonoscopie sous anesthésie (une fois par semaine pendant 4 semaines, la durée de la procédure ne dépassera pas 20 minutes pour chaque souris). Au bout d’une semaine ou d’un mois, les animaux seront mis à mort pour prélever des échantillons du côlon et d’intestin
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront injectés avec une solution de particules magnétiques encapsulés par voie intraveineuse et un petit aimant sera inséré par voie sous-cutanée dans le flanc supérieur droit pour établir la pression équivalente à celle d’une tumeur dans le côlon. La douleur provoquée dans cette partie expérimentale du projet est associée à l’injection et à l’implantation de l’aimant, mais ne devrait pas s’étendre sur le temps où la pression mécanique est établie (aucune réponse inflammatoire associée à la stabilisation des nanoparticules magnétiques n’a été trouvée). Après environ un mois, nous attendons le développement de tumeurs chez les animaux et l’inconfort qui y est associé, principalement une perte de poids et diarrhée, qui peut être observée dans les premières semaines après le développement de la tumeur. Un groupe de souris sera injecté par voie intrapéritonéale avant l’implantation de l’aimant et l’injection de particules magnétiques afin d’éliminer la population de cellules souches. Cela peut provoquer une gêne superficielle momentanée due à la piqûre qui ne devrait pas perdurer dans le temps. L’effet d’éliminer les cellules souches intestinales réduit la capacité du tissu à se régénérer et en conséquence induit une diminution de sa fonctionnalité qui peut se traduire en une perte de poids.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont mis à mort pour des analyses post-mortem
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les questions auxquelles on cherche à répondre dans ce projet ne peuvent être abordées expérimentalement sans l’utilisation d’animaux en raison de la complexité présentée non seulement par l’architecture et l’arrangement des organes in vivo, mais aussi par leur interrelation et leur rétroaction avec les systèmes immunitaire et circulatoire. Le modèle de souris est le plus approprié pour le développement expérimental de ce projet en raison de plusieurs aspects, notamment la caractérisation approfondie des mutations à utiliser, ainsi que la maladie et la réponse immunitaire dirigée contre elle. De même, tous ces aspects ont une forte homologie avec l’homme, la souris étant un excellent modèle pour les études précliniques des maladies humaines. Les alternatives de remplacement partielles ou complètes telles que les approches in vitro ou ex vivo comme les cultures de cellules tumorales ou les organoïdes ne peuvent pas imiter avec précision la croissance tumorale in vivo, notamment les pressions de croissance mécaniques associées qui provoquent l’activation des cellules souches cancéreuses. L’utilisation des souris transgéniques comme modèles pathologiques est actuellement le seul moyen d’aborder la problématique de ce projet fondamental. Les questions posées requièrent une complexité tissulaire qui ne peut être récapitulée qu’in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats obtenus dans nos projets précédents nous ont permis de réduire et d’ajuster le nombre minimal de souris par condition nécessaire pour obtenir de résultats statistiquement fiables. Les analyses par colonoscopie in vivo tout au long des expériences à temps long nous permettent également de réduire le nombre total des souris utilisées.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’implantation de l’aimant et l’injection de particules aimantées seront réalisées sous anesthésie et après injection d’un analgésique pour réduire la douleur post-opératoire. Pour éviter la déshydratation de la cornée un gel ophtalmique hydratant sera déposé sur les yeux. Des soins désinfectants seront administrés après mise en place sous-cutanée de l’aimant avec un contrôle de la cicatrisation de la plaie. Les souris seront pesées 2 fois par semaine et, en cas de déshydratation (maintien d’un pli cutané dorsal), une réhydratation sera réalisée d’une injection intrapéritonéale de Lactate Ringer avec présentation d’un gel alimentaire. Les animaux seront surveillés quotidiennement) et les expériences seront contrôlées pour minimiser et prévenir la douleur chez les souris. Un maximum de 4 souris par cage sera autorisé en raison du risque accru de diarrhée après le traitement. Pour analyser la croissance tumorale, des analyses d’imagerie in vivo seront effectuées. Toutes les expériences d’imagerie seront réalisées sous anesthésie et seront effectuées par une équipe de 2 personnes si nécessaire et ne dureront pas plus de 20 minutes par animal. Pour toutes les techniques d’imagerie, un gel oculaire et des tapis chauffants seront utilisés pour minimiser l’inconfort et l’hypothermie. Une grille de score est mise en place pour évaluer de façon objective l’état des animaux et sera utilisée afin d’intervenir rapidement sur la douleur et l’inconfort et arrêter l’expérimentation avant des signes de douleur.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet nécessite l’utilisation d’un modèle animal anatomiquement proche de l’humain en vue d’une application clinique chez l’homme. La souris est le modèle de choix pour les expériences menées en cancérogenèse. La souche de souris choisie contient une mutation génétique importante sur le gène APC connue pour jouer un rôle prépondérant dans le développement du cancer du côlon chez l’homme (80% des tumeurs du côlon humain possèdent cette mutation). Elle est donc depuis longtemps reconnue comme le modèle de choix pour le développement spontané de tumeurs intestinales. L’utilisation des souris sauvages et transgéniques comme modèles pathologiques est actuellement le seul moyen d’aborder la problématique de ce projet ayant comme but la description de l’influence des contraintes mécaniques dans les processus d’initiation et de progression tumorale avec une possible application pharmacologique thérapeutique associée chez l’homme.