Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-06-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-639644)
Pour établir le profil pharmacocinétique de médicaments vétérinaires en développement, 300 chiens et 300 chats vont être utilisés dans des procédures d’un niveau de souffrance léger à modéré. Chaque animal reçoit la substance sous contention de moins de dix minutes, une ou plusieurs fois, subit des prélèvements sanguins répétés et peut être hébergé seul jusqu’à 72 heures pour la collecte des urines et des selles. Le porteur affirme qu’aucune méthode alternative ne permet de déterminer ce profil chez l’espèce de destination, et rappelle que la réglementation impose de tester le produit sur l’espèce à laquelle il est destiné. Aucun de ces 600 individus n’est tué dans le cadre du projet, tous devant être réutilisés, replacés en élevage ou adoptés, devenir rare dans ce corpus.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet (ou protocole cadre) est de définir les conditions de réalisation des études de pharmacocinétique chez le chien et le chat dans le respect du bien-être animal et de la règle des 3Rs (Remplacement, Réduction et Raffinement). Ce projet permet ainsi d’établir le profil pharmacocinétique du produit en développement et évaluer sa biodisponibilité. Plusieurs études de pharmacocinétique pourront être requises pour répondre à l’ensemble de ces questions selon l’état d’avancement du développement du produit. Le profil pharmacocinétique (PK) et/ou la biodisponibilité de substances médicamenteuses dans divers tissus, organes et/ou fluides de l’organisme seront étudiés.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études pharmacocinétiques, en particulier en conjonction avec les données pharmacodynamiques, sont importantes pour soutenir des schémas posologiques des voies d’administration et des formulations galéniques efficaces et sûrs. De plus, des études pharmacocinétiques peuvent être utilisées pour établir des schémas posologiques en fonction de diverses variables de population (par exemple, l’âge, la race, l’état pathologique…). Enfin, les études pharmacocinétiques peuvent également mettre en évidence d’éventuelles interactions médicamenteuses, soit entre le ou les principes actifs et ceux des produits administrés de manière concomitante, soit entre les principes actifs destinés à une association fixe.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les gestes décrits ci-dessous sont réalisés selon les procédures en vigueur sur le site de l’établissement utilisateur, selon la voie et la durée définies et justifiées dans le plan d‘étude, selon les recommandations des lignes directrices, de la littérature. Lors de chaque geste, toute altération de comportement/état est immédiatement reportée au vétérinaire qui examine l’animal et décide de le maintenir ou non dans l’étude et de le traiter. L’administration des substances actives pourra être réalisée sur animal vigile de façon unique ou répétée selon les bonnes pratiques vétérinaires. Ce geste nécessite une contention de l’animal pendant une période inférieure à 10 minutes. Un à 32 animaux sont inclus par étude. Le nombre de groupes et le nombre d‘animaux par groupe dépend de l’objectif de l’étude et du nombre de composés à tester. Il est précisé dans le plan de l’étude conduite dans le cadre de ce projet. Les prélèvements sanguins nécessitent une contention légère ne visant qu’à restreindre les mouvements de l’animal pour sa sécurité et celle des manipulateurs. La durée de cette contention n’excède pas 5 minutes. Les volumes totaux de sang prélevés par procédure suivent les volumes définis pour respecter le bien-être animal et un temps de repos suffisant entre deux prélèvements est déterminé. L’animal peut être hébergé en box ou en cage individuel(le) en fonction des besoins de l’étude pour la réalisation de prélèvement de selles ou d’urine. La durée de cet hébergement individuel sera défini dans le plan d’étude et ne pourra excéder 72 heures. La réglementation européenne sera respectée pour la contention et l’hébergement des animaux.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Généralement, la tolérance des produits est déterminée avant d’initier les études de pharmacocinétique. Aucun effet secondaire sévère n’est donc attendu dans les études de pharmacocinétique. Dans le cas où les données de tolérance sont limitées chez l’espèce cible, le dessin expérimental va être adapté avec une administration progressive et un suivi vétérinaire renforcé. Les phases de traitement et de prélèvement pourraient occasionner du stress ou une baisse de bien-être en raison de la légère contention nécessaire pour le traitement/prélèvement. Si la période de prélèvement oblige les animaux d’être hébergés individuellement pour éviter des contaminations et permettre la récolte de selles ou d’urine sur une durée déterminée sans intervention, la durée n’excèdera jamais 3 jours et les animaux auront un contact visuel, auditif et olfactif avec les congénères ainsi que des interactions avec le personnel formé et compétent.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux utilisé dans le cadre de ce projet pourra être soit réutilisé, replacé ou adopté car la sévérité des procédures envisagées est au maximum de modérée et n’implique pas la mort de l’animal.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de méthodes alternatives pour déterminer le profil pharmacocinétique d’un produit dans différents fluides et tissus chez l’animal de l’espèce cible en fonction des voies d’administration. Selon le type de molécules en développement, et couplées aux résultats d’études pilotes, des études de PK/PD (pharmacocinétique / pharmacodynamie) et des modélisations seront conduites pour permettre de définir les conditions expérimentales optimales pour les études de pharmacocinétique ultérieures.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux varie selon qu’il s’agit d’une étude pilote (pour une preuve de concept et selon le stade du développement du projet dépendant du niveau de connaissance disponible au moment de l’étude ainsi que le type de molécule testée) ou d’une étude règlementaire devant répondre aux guidelines en vigueur. Un dessin expérimental en cross-over sera suivi autant que possible pour limiter le nombre d’animaux à inclure dans chaque étude. Il est également possible de réduire le nombre d’animaux par groupe, au cas par cas selon la finalité de l’étude (pilote, règlementaire, évaluation du nombre d’animaux pour une étude de bioéquivalence…), et s’il est considéré que le nombre d’animaux inclus permet d’atteindre l’objectif de l’étude, c’est-à-dire que les résultats de l’étude permettent de prendre une décision sur le développement futur du produit dans le cas d’une étude pilote, ou de décrire précisément les caractéristiques pharmacocinétiques du produit dans le dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans le cas d’une étude règlementaire. Cette décision sera dûment justifiée dans le plan d’étude spécifique au produit testé dans le cadre de ce projet. Grâce à une approche de modélisation PK/PD (pharmacocinétique / pharmacodynamie), les données PK pourront permettre la sélection du niveau de dose et de l’intervalle de dosage et ainsi remplacer les études de détermination de dose standard habituellement effectuées in vivo (et ainsi donc, limiter l’utilisation d’animaux dans des études ultérieures).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet ne comportant pas de phase pouvant induire une douleur/souffrance/angoisse excessive, aucune médication n’est envisagée. Les conditions d’hébergement permettent aux animaux d’avoir a minima des contacts visuels, auditifs et olfactifs, il n’y a donc pas d’isolement mais un hébergement individuel. Lorsque ce dernier est nécessaire pour atteindre l’objectif de l’étude, les périodes sont les plus courtes possibles et des périodes de regroupement des animaux, de sociabilisation et de jeux avec l’humain sont également prévues. Les animaux disposent d’une alimentation adaptée à leurs besoins physiologiques et ont accès ad libitum à l’eau. Ils sont observés au moins 2 fois par jour pendant toute leur durée d’hébergement sur le site. En cas d’altération de comportement ou de toute observation laissant suspecter une atteinte du bien-être ou de la santé de l’animal, un vétérinaire examinera l’animal afin de poser un diagnostic qui permettra de prendre la décision adéquate pour protéger l’animal avec si nécessaire l’administration d’un traitement et, si besoin, en le sortant de l’étude. En cas de traitement, la voie d’administration, la dose et la durée du traitement seront définies par le vétérinaire. Il assure le suivi de l’animal jusqu’à son rétablissement complet. L’animal malade et/ou nécessitant un suivi spécifique pourra être mis à l’écart des autres animaux pour une meilleure surveillance. Il sera hébergé conformément aux procédures standards en vigueur au sein de l’Etablissement Utilisateur (EU) afin de lui permettre d’exprimer ses besoins physiologiques. Dans le respect de l’atteinte de l’objectif de l’étude, la fréquence des traitements et des prélèvements ainsi que les volumes administrés et les volumes de sang prélevés sont toujours minimisés pour éviter tout stress aux animaux. Des temps spécifiques de récupération sont prévus entre deux prélèvements sanguins en fonction du volume prélevé.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les produits vétérinaires doivent obligatoirement être testés dans l’espèce de destination. Les objectifs de l’étude détermineront l’âge des animaux utilisés, allant du jeune animal à l’animal adulte. En effet, le devenir du médicament dans l’organisme (absorption, distribution, métabolisme et excrétion) est lié à l’état physiologique et physiopathologique de l’animal, à des facteurs exogènes, aux interactions médicamenteuses… et l’âge reste l’une des principales causes de variabilité pharmacocinétique. Avec l’âge, la maturité des organes cibles se modifie ; chez le nouveau-né, le métabolisme et l’excrétion se font lentement avant normalisation dans les mois suivants, traduisant une sensibilité des organes cibles possiblement très différente de celle de l’adulte. Chez l’animal âgé, le métabolisme est ralenti et la fonction rénale diminuée. Le poids corporel de l’animal est très différent selon l’âge de l’animal et est donc également à prendre en compte lors de la détermination de la dose. Cela impose de tester le futur médicament dans la tranche d’âges de l’espèce cible visée pour l’utilisation du futur médicament pour ajuster la posologie afin d’éviter des problèmes de toxicité ou d’inefficacité. Cette décision sera dûment justifiée dans le plan d’étude spécifique au produit testé dans le cadre de ce projet.