Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-29 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-697384)
Cinq injections quotidiennes pour déclencher des polypes intestinaux, puis pour d’autres lots une greffe de polype sous la peau ou une injection de cellules tumorales dans le rectum irrité ou le cæcum : 630 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, toutes tuées à l’issue. Le porteur annonce des mises à mort avant l’apparition de gros polypes susceptibles d’altérer la santé, tout en reconnaissant que ces polypes peuvent provoquer un mal-être plus tôt que prévu. Il affirme par ailleurs que ces deux lignées transgéniques ne développeront jamais de cancer, alors que le projet vise à repérer les polypes capables de se transformer en cancer et de métastaser au foie. Les souris sont tuées à la fin de chaque procédure pour prélever les tumeurs intestinales, et immédiatement si un point limite est atteint.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est de caractériser de façon très approfondie l’hétérogénéité des polypes (tumeur benigne) intestinaux pré-cancéreux afin d’identifier des marqueurs de prédiction de leur progression ou non en cancer. Pour ce projet, nous utiliserons des modèles de souris qui développent spontanément des polypes dans l’intestin. Ces modèles sont très pertinents pour la bonne réalisation de notre projet grâce ils représentent très bien ce qu’il se passe chez l’homme. Dans un premier temps, nous caractériserons les différences entre les polypes selon leur localisation et leur taille. Certains polypes seront utilisés pour l’étude de l’expression de gènes, d’autres seront utilisés pour la caractérisation de la présence de vaisseaux sanguins et lymphatiques, de fibroblastes et de cellules immunitaires. Dans un deuxième temps, nous identifierons le profil de facteurs protéiques produits localement par ces polypes ainsi que ceux libérés dans la circulation sanguine. Puis, nous avons pour objectif d’identifier quels sont les polypes qui ont la capacité à se transformer en cancer et à migrer dans d’autres organes vitaux tels que le foie, site préférentiel de métastases dans le cancer du côlon.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Grâce à la caractérisation approfondie de l’hétérogénéité des polypes intestinaux avec l’identification de signatures géniques, l’infiltration inflammatoire et de facteurs protéiques solubles locaux mais aussi dans la circulation, nous espérons identifier un ou des marqueurs sanguins spécifiques qui permettront de distinguer les polypes qui ont ou non le potentiel de se transformer en cancer. Ce projet est très pertinent en cancérologie puisqu’à l’heure actuelle, il n’y a pas de marqueurs sanguins spécifiques qui permettent de différencier les polypes à faible risque de ceux à haut risque de progresser en cancer du côlon. Si nous arrivons à mettre en évidence un ou des marqueurs sanguins qui permettent de savoir si le patient est en train de développer un adénome qui a le potentiel de se transformer en cancer, cela permettra d’éviter des coloscopies de dépistage inutiles et sûrement une compliance plus importante grâce à ce test de dépistage sanguin, pas seulement par rapport à la coloscopie mais aussi par rapport au dépistage Hemocult. D’après la littérature et les cliniciens, il y a un réel besoin de trouver une méthode alternative de dépistage précoce qui sera rapide, non invasive, peu couteuse et qui pourra être utilisée sur une plus grande population, pour dépister un adénome douteux même chez des patients asymptomatiques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux trangéniques (nous utilisons 2 modèles différents, 330 animaux au total) vont recevoir des injections d’une molécule à des doses non toxiques afin d’induire le développement de polypes spécifiquement dans l’intestin (durée de l’injection par animal : 10 sec). Les animaux recevront 5 injections au total, 1 par jour pendant les 5 premiers jours. Afin de déterminer le potentiel des polypes à se transformer en cancer et à former des métastases, les souris contrôles vont être soumis à des procédures chirurgicales de quatre types différents : Injection sous la peau de cellules issues de polypes (50 souris, chirurgie de 10-15min), greffe sous la peau d’un polype entier (50 souris, chirurgie de 10-15min), injection de cellules issues de polypes dans le rectum » irrité » (100 souris, chirurgie de 10-15min) et finalement injection de cellules de polypes dans le cecum (100 souris, chirurgie de 10-15min) (25-30min).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le développement de polypes dans l’intestin sera induit chez les souris transgéniques qui seront euthanasiées avant que les souris ne commencent à développer de gros polypes qui peuvent vraiment altérer la santé de l’animal. Mais la présence de ces polypes dans l’intestin peuvent induire chez certains animaux un mal être plus tôt que prévu. La molécule aux doses utilisées n’est pas toxique pour les animaux mais son injection va induire un léger stress et une douleur de courte durée au point d’injection. Les injections de cellules de polypes en sous-cutanée va induire un léger stress et une douleur de courte durée au point d’injection. Les autres nuisances proviendront des actes chirurgicaux : des douleurs pré et post-chirurgicales. Si les cellules de polypes poussent et se transforme en masse ou tumeur, cela peut induire de la douleur.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront euthanasiés à l’issue de chaque procédure pour effectuer les prélèvements nécessaires au projet tels que les tumeurs intestinales. Si un des points limites est observé avant le temps suggéré pour chaque procédure, l’animal sera immédiatement euthanasié. Une grille de scoring pour chaque procédure sera mise en place.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation des modèles murins de tumorigenèse intestinale précoce tels que les modèles décrits dans ce projet, est le seul moyen pour répondre au mieux aux questions posées dans ce projet. Il n’existe pas aujourd’hui de modèle in vitro pouvant récapituler l’hétérogénéité et la complexité des adénomes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de souris que nous devons inclure dans nos expériences a été calculé rigoureusement pour réduire un maximum le nombre d’animaux tout en gardant une puissance statistique adaptée. Pour le projet, nous avons besoin de prélever plusieurs adénomes sur la même souris, des adénomes de tailles différentes et surtout à des localisations différentes dans l’intestin dans les 2 modèles animaux transgéniques. Parfois certaines souris développent moins d’adénomes que d’autres ou sont localisées à un certain endroit de l’intestin et moins dans les autres. Pour l’étude de la progression tumorale, nous avons des mises au point à faire pour déterminer quel modèle sera le plus adapté pour étudier la progression tumorale (injection de cellules ou greffe d’adénome en sous-cutanée) et métastatique (caecale ou rectale). Cependant, si nous voyons qu’une procédure fonctionne et est appropriée pour répondre à notre question pour le projet, nous arrêterons les autres procédures et n’utiliserons pas toutes les souris demandées. De plus, pour ce projet, nous pouvons utiliser les mâles et les femelles.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En plus des bonnes conditions d’hebergement, nous éviterons les animaux isolés et si un mâle doit être isolé, une femelle de compagnie agée sera rajoutée dans la cage. Une grille de scoring avec des points limites adaptés à chaque procédure sera utilisée pour éviter des douleurs inutiles aux animaux. Pour les chirurgies, les animaux seront anesthésiés et recevront des analgésiques (locaux et sous-cutané) en pré- et post-opératoire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet utilisera deux modèles de souris transgéniques car il sont les plus pertinents pour répondre à nos questions. Dans ces 2 modèles de souris, les animaux vont développer des polypes spécifiquement dans l’intestin et ne développeront jamais en cancer. C’est pour cela que nous avons choisi ces 2 modèles qui sont très proches de ce qu’il se passe chez l’homme pour essayer de déterminer un ou des marqueurs de prognostique de risque à développer un cancer. Les animaux recevront la molécule pour induire les polypes à 8 semaines (quand l’intestin est mature) et seront ensuite utilisées pour le projet 5 mois après l’administration du produit. Concernant les chirurgies, les souris contrôles seront utilisées entre 6 et 8 semaines.