Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-686212)
Une perte de poids trop importante, une paralysie des membres postérieurs, un saignement de nez, la prostration ou une surinfection de la plaie déclenchent la mise à mort. 400 souris mâles vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à sévère, toutes tuées à l’issue pour le prélèvement d’organes. Une partie subit une interruption de la circulation dans les deux reins pendant vingt-deux minutes, une autre une ischémie du rein gauche de vingt-cinq minutes doublée de l’ablation du rein droit, puis toutes reçoivent un gavage quotidien pendant cinq ou dix jours et des mesures répétées de la fonction rénale sous deux anesthésies séparées de deux heures. Le porteur écrit que l’induction d’une insuffisance rénale est « absolument indispensable » au projet, et n’utilise que des mâles parce que le rein des femelles résiste mieux, ce qui obligerait à recaler tout le protocole pour obtenir des lésions équivalentes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Environ un patient sur trois admis dans une unité de soins intensifs va développer une insuffisance rénale aigüe définie par une diminution brutale de la fonction rénale. Il est désormais bien établi que même un épisode peu sévère d’ insuffisance rénale aigüe augmente le risque de décès, indépendamment de toute comorbidité . En outre, il est aussi démontré que l’insuffisance rénale aigüe, y compris chez les enfants, est un facteur de risque majeur pour le développement d’une insuffisance rénale chronique en l’espace de quelques semaines ou de quelques mois. Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement médical pour traiter l’insuffisance rénale chronique. Le traitement de l’insuffisance rénale aigüe constitue donc un objectif majeur de santé publique. Nous espérons ici démontrer le rôle bénéfique d’un dérivé de la vitamine A dans la récupération rénale après l’ insuffisance rénale aigüe et la transition vers l’insuffisance rénale chronique. Le traitement proposé est déja utilisé en médecine humaine pour traiter certains cancers. Ce projet est une première étape qui pourrait déboucher sur un essai thérapeutique chez des patients sévères admis en unité de soins intensifs et souffrant d’insuffisance rénale aiguë. Pour tester l’effet potentiellement bénéfique de ce traitement sur la fonction rénale au cours de l’insuffisance rénale aigüe, notre projet a plusieurs objectifs : 1) Effet du traitement sur la fonction rénale dans des conditions normales chez la souris. 2) Effet du traitement sur la préservation de la fonction rénale dans les conditions d’insuffisance rénale aigüe et d’insuffisance rénale chronique (modèle préventif) 3) Effet du traitement sur la récupération de la fonction rénale dans les conditions d’insuffisance rénale aigüe et d’insuffisance rénale chronique (modèle curatif).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’insuffisance rénale chronique est un problème majeur de santé publique, non seulement en raison du risque accru de dialyse et de transplantation, mais aussi parce que l’ insuffisance rénale chronique est associée à une morbidité et une mortalité très élevées, même avant le stade de l’insuffisance rénale terminale. En effet, le déclin de la fonction rénale est associée à des augmentations majeures de la mortalité cardiovasculaire.L’insuffisance rénale aiguë constitue un véritable défi dans les unités de soins intensifs, car il s’agit d’une affection très courante, associée à une importante mortalité et pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement spécifique. Nous avons pu identifier une association, chez l’homme, entre l’expression du récepteur d’un dérivé de la vitamine A et la récupération de la fonction rénale. Ce projet vise tout d’abord à rechercher une relation de causalité et nous dira si la stimulation de ce récepteur, par un médicament déjà disponible dans la pharmacopée, peut améliorer la récupération rénale. Ce projet, en cas de résultats encourageants, pourraient déboucher sur un essai clinique chez l’homme, en particulier chez des patients sévères admis en unité de soins intensifs et souffrant d’insuffisance rénale aiguë. Il est donc d’une importance cruciale.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
(1) Une partie des animaux sera soumise à une procédure chirurgicale qui consiste à priver de la circulation sanguine les deux reins pendant 22 minutes. Elle s’accompagne d’injections pour l’analgésie et l’anesthésie. Ce protocole a une durée de 40 minutes. (2) Une autre partie des animaux sera soumise à une procédure chirurgicale qui consiste à priver de la circulation sanguine le rein gauche pendant 25 min (durée totale 30 min) et à exciser le rein droit (durée totale de 10 min). Cette chirurgie se fait en deux temps. Elle s’accompagne d’injections pour l’analgésie et l’anesthésie. (3) Toutes les souris du projet seront soumises à la mesure de leur fonction rénale par une nouvelle technique qui nécessite une anesthésie gazeuse pour injecter par voie intra-veineuse le traceur fluorescent et installer sur le dos de l’animal un capteur de fluorescence miniaturisé. Cette partie de la procédure dure 5 minutes. Une deuxième anesthésie est nécessaire 2h plus tard pour retirer le capteur. Cette partie de la procédure ne dure que 2 minutes. La mesure sera répétée plusieurs fois sur chaque souris à des jours différents selon la procédure (4) Tous les animaux recevront un traitement ou un placebo par gavage à l’aide d’une canule adaptée à la morphologie des animaux. Cette étape est très rapide, environ 30 secondes par animal. Le gavage sera limité à une administration quotidienne pour une durée totale de 5 ou 10 jours (5) Prélèvement du sang sous anesthésie (30 secondes environ), sur un plateau thermostaté ; suivi de l’euthanasie par une méthode règlementaire en vue des différents prélèvements et analyses nécessaires.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La chirurgie et l’induction d’une insuffisance rénale aigue provoquent une douleur, une altération de l’état général et un stress de l’animal : (1) douleur provoquée par la procédure chirurgicale nécessaire pour la néphrectomie et la pose des clamps vasculaires (injections analgésie et anesthésie, ouverture des plans cutané et musculaire, sutures); (2) complications liées à l’anesthésie chimique pour la chirurgie et gazeuse pour la mesure de la fonction rénale (détresse respiratoire, arrêt cardio respiratoire , stress thermique) (3)altération de l’état général : perte de poids, déshydratation ; (4) stress induit par les manipulations quotidiennes et en particulier lors du gavage par voie orale. (5) Douleurs modérées induites par les injections intraveineuses (Mesure de la fonction rénale). (6) Le gavage oral peut être source d’inconfort et d’irritation de la gorge pour la souris. Le profil de sécurité du traitement utilisé dans ce projet est largement favorable et déjà utilisé en pratique clinique. Les effets secondaires décrits chez l’homme sont retrouvés pour des durées de traitements (de 10 à 800 jours) largement supérieures à celle utilisée dans ce protocole (10 jours maximum) Ces nuisances ne peuvent pas être complètement évitées car l’induction d’une insuffisance rénale est absolument indispensable pour le projet.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés en fin de chaque procédure, par une méthode réglementaire sous anesthésie générale et analgésie par une personne expérimentée afin de réaliser les différents prélèvements nécessaires pour les analyses.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En raison notamment de la complexité du tissu rénal qui comporte des dizaines de types cellulaires et au vu de l’état encore embryonnaire de la recherche sur les organoïdes, l’étude des maladies rénales requiert l’obtention de tissu rénal prélevé sur l’animal d’expérience ou l’homme. Il n’existe pas de méthode alternative in vitro pour analyser l’évolution de défaillance chronique progressive d’organes. De plus, l’un des critères majeurs de la caractérisation de l’effet thérapeutique du médicament utilisé dans ce projet est l’amélioration de la fonction rénale.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des expériences préliminaires ont permis d’évaluer l’hétérogénéité inter-individuelle du phénotype étudié dans nos deux modèles expérimentaux. Des lots de 10 animaux sont nécessaires pour obtenir la puissance suffisante pour mettre en évidence les différences phénotypiques entre les groupes d’animaux et s’assurer de la reproductibilité de ces résultats d’une série à l’autre. Chaque procédure sera effectuée deux fois sur des lots indépendants. Le nombre total d’animaux pour ce projet est de 400 souris. Des tests statistiques seront utilisés pour une interprétation fiable des résultats.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances seront réduites au maximum grâce à l’utilisation de mesures de raffinement appropriées : Les animaux sont acclimatés dans l’animalerie au moins une semaine avant le début de la procédure. Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation en vigueur pour l’espèce concernée. La surveillance des animaux par du personnel qualifié est quotidienne. Le bien- être des animaux est assuré par un enrichissement de leur environnement grâce à l’utilisation d’une litière à base de cellulose composée de plusieurs éléments, de tailles différentes (matière compacte initialement, décompactée par les animaux), de morceaux de bois à ronger et d’un dôme refuge en cellulose dans toutes les cages. Pour assurer le bien-être des animaux pendant et après la chirurgie, les actes chirurgicaux s’accompagneront d’une prise en charge péri-opératoire de la douleur et d’une anesthésie appropriée. Les souris seront placées dans une couveuse pour faciliter la phase de réveil dans leurs cages initiales. Durant toute la procédure, de la nourriture humidifiée est mise à disposition des animaux directement dans la cage, en plus des croquettes habituelles. En dehors d’une courte période d’isolement limité à deux heures, les souris restent dans leur cage initiale dans les mêmes groupes. Le bien-être des animaux sera également assuré par une surveillance quotidienne de l’aspect et de la motricité ainsi que d’une pesée quasiment quotidienne pendant toute la durée du protocole. Des points limites ont été définis, tels qu’une perte de poids trop importante, une paralysie des membres postérieurs, un saignement de nez, la prostration, l’hérissement du pelage, une surinfection liée à la chirurgie. Il existe aussi un risque de saignement causé par les injections. Il peut survenir aussi des complications liées à l’anesthésie (détresse respiratoire, arrêt cardio-respiratoire, stress thermique).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Concernant le stade de développement : Tous les animaux sont des souris mâles fournis par un éleveur agréé. Ils sont livrés à l’âge de 8 semaines. Une période d’acclimatation de 1 semaine est respectée avant le début des procédures. Les animaux sont donc soumis aux procédures à l’âge de 9 semaines. Des animaux jeunes sont utilisés pour éviter l’accumulation de tissu adipeux autour du pédicule vasculaire rénal, qui peut gêner l’interruption de la circulation. Concernant le choix de l’espèce : Les modèles expérimentaux du projet sont bien maîtrisés dans cette espèce par le personnel du laboratoire et sont bien documentés dans la littérature scientifique. Si les résultats de cette étude s’avèrent positifs, il sera intéressant de tester l’implication de cette voie de signalisation dans des modèles de souris génétiquement modifiées et de tester l’efficacité du traitement chez des femelles dans des modèles expérimentaux plus adaptés. En effet, le rein des femelles est plus résistant que le rein des mâles au modèle expérimental choisi et cela impliquerait de refaire toutes les mises au point pour avoir des lésions équivalentes.