Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-10-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-770281)
Pour tester si l’inhibition de modulateurs de l’autophagie prévient le sepsis, 2 430 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré pour 810 d’entre elles et sévère pour 1 620. Chaque animal subit une ligature et ponction du cæcum, une chirurgie d’environ vingt minutes qui déclenche une infection généralisée, puis reçoit quatre ou cinq injections, une mesure de pression artérielle et une échocardiographie sous anesthésie. Le porteur énumère les atteintes attendues du sepsis, dysfonction d’organes, hypotension, altération de la coagulation et de la thermorégulation, et prévoit une chirurgie terminale pour une partie des souris. Il annonce un score de sepsis murin pour fixer les points limites avant que l’animal ne se retrouve en sepsis sévère, alors que 1 620 souris sont déjà déclarées en souffrance sévère.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La septicémie est la complication la plus grave des infections. Elle peut survenir de manière imprévisible lors de n’importe quelle infection bactérienne ou virale. Le sepsis se développe en raison d’une dysrégulation des défenses de l’organisme contre l’infection, entrainant le plus souvent un excès d’inflammation qui, à son tour, perturbe le fonctionnement des différents organes (https solidaires-sante.gouv.fr). Nous avons démontré, in vitro et in vivo, que des modulateurs de l’autophagie (processus naturel que les cellules de notre corps utilisent pour nettoyer et recycler leurs composants endommages ou inutiles), libérés par les cellules et les organes, sont impliqués dans un réflexe primitif de la faim, stimulant le comportement alimentaire par des mécanismes périphériques. L’inhibition de ces modulateurs, chez la souris, induit la perte de poids et réduit l’apport alimentaire. Nous avons également démontré que la neutralisation de ces modulateurs induit l’activation du flux autophagique dans des modèles de toxicité chronique du foie. Sur la base de ces observations, l’objectif de ce projet est de déterminer si l’inhibition de ces modulateurs de l’autophagie peut prévenir la septicémie chez un modèle murin approprie, la ligature et ponction du caecum (CLP).
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque année, le sepsis frappe près de 50 millions de personnes à travers le monde, affectant plus de 40% d’entre elles qui sont des enfants de moins de 5 ans. Bien que le sepsis impacte de manière significative les nations pauvres et émergentes, il demeure également l’une des principales causes de décès dans les pays développés. Globalement, le sepsis est responsable de plus de 11 millions de décès annuels, avec la particularité que la majorité de ces tragédies pourrait être évitée. En Europe, le sepsis est estimé causer près de 700 000 décès chaque année, dont environ 57 000 en France. Ce projet revêt une importance cruciale, car il vise à valider une nouvelle stratégie thérapeutique contre le sepsis dans un modèle préclinique exhaustif, reproduisant fidèlement l’évolution clinique de la maladie. En parallèle, il offrira une opportunité précieuse pour approfondir notre compréhension des mécanismes physiopathologiques liés au sepsis, qui demeurent insuffisamment caractérisés jusqu’à présent.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux du projet seront soumis une seule fois à une chirurgie induisant le sepsis, via la ligature et ponction du cæcum (CLP; durée environ 20 minutes/souris). L’acte chirurgical sera réalisé sous anesthésie et analgésie. Tous les animaux recevront des injections sous-cutanées (quelques secondes). Tous les traitements seront administrés par voie intra-péritonéale, sous cutanée ou intra-veineuse. Selon les procédures chaque animal recevra soit 5 ou 4 injections (quelques secondes). L’injection intraveineuse sera effectuée en plaçant l’animal dans un dispositif de contention et la procédure durera moins d’une minute. L’examen non invasif de la pression artérielle sera effectué sans anesthésie et durera environ 15 minutes. L’échocardiographie nécessite une anesthésie légère et dure environ 15 minutes. Les trois dernières techniques décrites sont des procédures « légères » au cours desquelles les animaux sont soumis à un stress minimal de courte durée. Une partie des animaux subira une chirurgie terminale sous anesthésie et analgésie d’une durée de 20 minutes et seront euthanasiés sans réveil. Les prélèvements seront effectués après l’euthanasie des animaux.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des infections pourraient se produire au niveau des sites des injections. Les souris qui seront soumises aux injections subiront un stress lié à la contention de courte durée. Tous les animaux du projet seront soumis à une chirurgie induisant le sepsis, via la ligature et ponction du cæcum (CLP) qui sera effectuée sous anesthésie et analgésie. Les nuisances/effets indésirables induits par le sepsis peuvent être : Inflammation systémique, dysfonction d’organes, altération de la coagulation, hypotension, altération de la barrière intestinale ; dysfonction immunitaire et l’altération de la thermorégulation. Les sites des injections ou le site d’incision chirurgicale pourraient s’infecter. Il pourrait y avoir une mauvaise cicatrisation de la plaie chirurgicale. Une dessiccation des tissus et un inconfort pourraient être observés. L’anesthésie peut entraîner différents effets indésirables comme une dépression respiratoire, une hypothermie, et des troubles du réveil.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux du projet seront euthanasiés afin de prélever les différents organes pour analyses biochimiques, histologiques, métaboliques.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le sepsis est le résultat d’une réponse immunitaire incontrolée à une infection. Cette situation découle d’une série d’événements complexes, comprenant l’activation des cellules immunitaires et la libération de cytokines, l’activation des voies de coagulation, ainsi qu’un dysfonctionnement endothélial, qui ensemble contribuent à la défaillance d’organes. Actuellement, il est impossible de reproduire de manière fidèle en laboratoire la complexité et les conséquences du sepsis. C’est pourquoi l’utilisation d’animaux vivants demeure impérative pour étudier cette pathologie.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet prévoit l’utilisation d’un maximum de 2430 souris. Les expérimentations seront regroupées au maximum afin de réduire le nombre d’animaux contrôles. La taille des effectifs a été établie grâce à un calcul de puissance et des tests statistiques seront réalisés afin d’avoir une interprétation fiable des résultats. L’étude sera arrêtée si la procédure initiale invalide l’hypothèse de travail. Plusieurs tissus seront prélevés et soumis à diverses analyses pour extraire le maximum de données de chaque expérimentation. Ces tissus seront également partagés avec nos collaborateurs dans le but de réduire le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’hébergement seront conformes à la réglementation et adaptées en accord avec le personnel de l’animalerie (les animaux disposeront de nourriture et d’eau ad libitum ; le milieu est enrichi à l’aide de coton de nidification). Les manipulations seront réalisées dans le souci constant de réduire au maximum l’inconfort et la souffrance des animaux (anesthésie/analgésie des animaux, utilisation de lampes chauffantes…). Les animaux seront observés régulièrement afin de respecter leur bien-être. Le comportement général des animaux sera suivi. Des points limites adaptés, suffisamment prédictifs et précoces, seront appliqués afin de limiter la douleur des animaux à leur minimum. Le MSS ou score de sepsis murin sera utilisé pour évaluer l’état clinique des souris atteintes d’un sepsis. Nous nous baserons sur ce score pour définir nos point limites avant que l’animal se retrouve dans un état de sepsis sévère. De plus, le personnel impliqué dans ce projet est qualifié sur le plan technique et formé en continu sur les pratiques d’expérimentation animale.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix de la souris pour la réalisation des expériences envisagées se justifie par des raisons d’ordres scientifiques, pratiques et éthiques : – Notre centre de recherche utilise principalement des souris ce qui offre de nombreux avantages en termes d’élevage, d’animaleries, d’expertise en techniques d’expérimentation animale ainsi que le suivi microbiologique et vétérinaire des animaux. – La souris est l’animal de laboratoire le plus couramment utilisé par la communauté scientifique internationale et pour les études précliniques. La méthodologie envisagée est d’une mise en place relativement aisée sur ce type d’animal et nous avons acquis une pratique expérimentale sur cette espèce. Nous utiliserons des souris immunocompétentes. Les animaux seront utilisés à partir de 8 semaines afin de disposer d’un organisme avec un processus de développement terminé.