Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-11-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-357849)
Quarante minutes immobilisées dans une chambre de contention, le nez pointé vers un flux d’air chargé de bacilles tuberculeux : 560 souris vont être utilisées dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré à sévère, toutes tuées à l’issue. Les autres sont infectées par instillation nasale sous anesthésie, puis toutes reçoivent par gavage une molécule à tester, une fois par jour, cinq jours par semaine. Le porteur indique que les bactéries se multiplient dans les poumons en provoquant inflammation et lésions, avec altération de l’état général et difficultés respiratoires, et que l’accumulation de ces actes entraîne des nuisances sévères. Il énumère macaques, ovins, bovins, porcs, cobayes, lapins, rats et poissons zèbres parmi les modèles existants de la tuberculose, retient la souris et la qualifie de modèle « incontournable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Malgré l’existence d’un vaccin et de médicaments, la tuberculose fait encore 1,4 millions de décès chaque année et reste l’une des maladies les plus meurtrières dues à un agent infectieux unique, Mycobacterium tuberculosis. Le traitement est long (6 mois) et combine plusieurs médicaments antituberculeux de première intention découverts dans les années 1950 et 1960. De plus, l’émergence et l’expansion de formes de tuberculose multi, extrêmement ou même totalement résistantes aux antibiotiques soulignent le besoin urgent de développer de nouvelles molécules thérapeutiques possédant de nouveaux mécanismes d’action, en complément de l’antibiothérapie actuellement préconisée par l’Organisation Mondiale de la Santé. La structure chimique unique de ces composés suggère un mode d’action distinct de celui des médicaments antituberculeux classiques ce qui pourrait permettre de contourner le problème d’apparition de résistance et/ou réduire la durée du traitement. Des données préliminaires sur une nouvelle famille de composés, ont montré que ces molécules sont capables d’inhiber la croissance du bacille tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis) dans des cultures in vitro mais aussi qu’elles permettent de réduire la charge bactérienne dans certains types de cellules immunitaires. De façon remarquable, ces composés à tester n’ont pas d’effet cytotoxique sur différentes lignées de cellules humaines aux concentrations qui sont actives sur la bactérie. Le projet a pour objectif : 1/ tester l’efficacité contre la tuberculose in vivo chez la souris de ces composés à tester à différentes doses, et 2/ évaluer l’éventuelle synergie de ce traitement avec l’antibiothérapie standard utilisée pour traiter la tuberculose chez l’humain. Ce projet permettra de valider que cette famille de composés possède une activité antituberculeuse dans un modèle de souris infectées et ouvrira la voie à des études complémentaires visant à améliorer cette activité en vue du développement de nouveaux médicaments antituberculeux.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet permettront de valider ces composés à tester comme nouveaux candidats prometteurs pour le développement de nouveaux médicaments antituberculeux qui, de par leur structure innovante, pourraient prévenir le développement de souches résistantes et réduire la durée actuelle du traitement.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront infectés 1) soit par voie aérosol, les animaux vigiles sont maintenus immobiles dans des chambres de contention avec le nez pointant vers le flux d’air (durée d’environ 40 minutes) 2) soit par voie nasale, les souris seront anesthésiées/analgésiées une fois pendant 1h pour être infectées (durée d’environ 1 minute). Puis les animaux vigiles recevront par voie orale 1 fois par jour, 5 jours par semaine, la molecule ou le traitement (durée inférieure à 2 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un stress modéré pourra être engendré par la préhension et la contention afin de procéder au gavage. Un stress léger sera engendré lors des pesées pour certains animaux. L’infection des souris peut se faire soit par voie intranasale soit par nébulisation: – Pour l’instillation intranasale, des nuisances modérées sont présentes au moment de l’anesthésie (préhension, contention piqûre) et lors de l’infection des animaux. -Pour l’infection par nébulisation, les animaux sont maintenus immobiles dans des chambres avec le nez pointant vers le flux d’air. Cette opération induit un stress modéré. Suite à l’infection des souris par le bacille tuberculeux, les bactéries se multiplient dans les poumons de l’animal générant une inflammation et des lésions tissulaires. Des nuisances modérées peuvent alors être observées: altération de l’état général et difficultés respiratoires L’accumulation de ces actes sur l’animal entraine des nuisances sévères
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort. Il n’y a pas de possibilité de replacement, vu le contexte hautement pathogène.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Différents modèles cellulaires sont utilisés par les équipes travaillant sur la tuberculose. Malheureusement il n’existe aucun modèle cellulaire pertinent pour comparer l’efficacité thérapeutique potentielle de molécules. Le modèle animal est donc incontournable à l’heure actuelle. Dans ce contexte, le modèle animal le plus couramment utilisé en première intention est le modèle souris. Ce modèle reproduit notamment au niveau immunologique bon nombre des observations faites chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expériences antérieures ont fourni des indications sur la taille des lots d’animaux à respecter pour obtenir en première intention des résultats statistiquement significatifs. La taille des lots d’animaux a été fixée à n=5 animaux par groupe, l’expérience devant être réalisée 3 fois pour s’assurer de sa reproductibilité Le nombre d’animaux utilisé dans ce projet est de 560 souris. Le nombre de bactéries nécessaires à l’infection a déjà été déterminé dans notre laboratoire permettant de réduire le nombre d’animaux utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ce projet, il existe différentes étapes susceptibles de générer de la douleur, de la souffrance ou de l’angoisse chez les animaux. Pour chaque étape, des mesures adéquates ont été mises en place pour suivre et réduire au maximum ces nuisances. Les infections pouvant être douloureuses seront réalisées sous anesthésie et analgésie. Les souris infectées par Mycobacterium tuberculosis seront monitorées quotidiennement. L’aspect, les fonctions corporelles et le comportement des animaux seront pris en compte à chaque observation et des points limites seront mis en place. Les animaux présentant des signes de souffrance seront immédiatement mis à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
S’agissant de la tuberculose, il existe, au-delà de l’utilisation de prélèvements humains, des modèles animaux communs divers : macaques, ovins, bovins, porc, cobaye, lapin, rat, souris, poisson zèbre pour citer les principaux ainsi que des modèles cellulaires. Le modèle le plus accessible est l’infection d’un type de cellules immunitaires par les bactéries. L’efficacité de ces molécules a été montré in vitro dans un modèle de cellules immunitaires infectés par Mycobacterium tuberculosis et elle doit être confirmer in vivo. En effet, s’agissant de réponses intégrées, celles-ci ne sont pas prévisibles sur ce type de cellules immunitaires. Le modèle murin devient alors incontournable. Parmi les différents modèles animaux de la tuberculose, nous avons choisi la souris qui est largement utilisée pour le développement de médicaments et de vaccins antituberculeux. Le stade de développement choisi est le stade adulte car toutes les fonctions de l’organisme sont matures (notamment système immunitaire et digestif pour la métabolisation des molécules). Pour cette raison, nous n’utiliserons pour ce projet que des souris adultes et, si possible, par soucis d’homogénéité, âgées entre 6 et 8 semaines.