Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-02-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-153128)
Toutes tuées à l’issue pour que leurs tissus soient prélevés, 368 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Elles portent une mutation qui les fait cesser de prendre du poids vers dix semaines, développer une pathologie musculaire vers un an, puis une atteinte cardiaque qui les tue autour de quatorze mois, avec une survie médiane de 10,8 mois. À 5 et 10 mois, elles passent une semaine de tests comportementaux que le porteur qualifie d’inoffensifs sans les nommer, avant une chirurgie sans réveil. Sur le remplacement, il indique que les modèles cellulaires ne permettent pas d’étudier des profils de comportement et affirme devoir passer par la souris, y compris pour accéder à des tissus inaccessibles chez l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative. Elle se déclare à l’âge adulte (40-80 ans) et évolue, en 3 à 5 ans, vers la paralysie complète et le décès du patient. Elle est causée par la mort de certains neurones, entraînant un affaiblissement progressif et une atrophie des muscles. A ce jour, il n’existe pas de traitement contre la SLA car les mécanismes sont méconnus. La SLA touche les deux sexes et son incidence augmente avec l’âge à partir de 40 ans. De manière intéressante, elle peut dans certains cas être associée à des troubles de type démence. Des travaux précèdent sur une cohorte de patients souffrant de cette forme de démense, avait permis d’identifier une mutation sur un gène . Un modèle murin a été créé et caractérisé. Parmi tous les facteurs impliqués dans la pathogenèse, certains défauts dans la cellule s’avèrent essentiels et pourrait contribuer à la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Nous émettons l’hypothèse qu’un type de désorganisation cellulaire déclenche des cascades dans le système nerveux central, contribuant à la pathogenèse des maladies neurodégénératives. Nous voulons ainsi tester l’inhibition de cette cascade sur la neurodégénération.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A terme, les résultats de ce projet permettront de comprendre plus précisément les mécanismes moléculaires conduisant à la neurodégénérescence. Ils pourraient également permettre le développement de modèle pouvant être utilisés pour développer de nouveaux médicaments ciblant les mécanismes imlpliqués, pour permettre de prévenir ou freiner le développement des maladies neurologiques chez les patients. Dans cette optique, notre partenaire va tester sur des modèles cellulaires l’efficacité de l’Elamipretide (un médicament déjà utilisé dans des essais cliniques en phase précoce). A plus long terme, un essai préclinique dans notre modèle murin pourrait être développé. Ce projet présente également potentiellement des bénéfices clinique et sociétal : Ce projet s’inscrit dans le cadre d’un projet financer par l’Agence Nationale de la Recherche et il se fait en collaboration avec des cliniciens. Ainsi les résultats obtenus ont le potentiel d’améliorer la prise en charge de plusieurs maladies rares en termes de diagnostic moléculaire et d’engagement des patients/public. En mettant l’accent sur les processus pathogènes dans les maladies mitochondriales reconnues et les maladies neurodégénératives, ce projet contribuera à la définition de cibles thérapeutiques. Actuellement, les traitements pour les maladies mitochondriales et les maladies neurodégénératives sont inefficaces et la prise en charge des patients a un coût important en termes de santé publique en raison de la gravité de l’invalidité présentée par ces patients. Les avantages économiques de cette recherche sont difficiles à évaluer à ce stade. Néanmoins, les bénéfices pour les patients en termes d’optimisation du diagnostic sont inestimables et les possibilités thérapeutiques potentielles permettront de réduire le coût des soins.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des tests comportementaux seront effectués sur les animaux de 5 et 10 mois pendant 1 semaine. Aucune nuisance d’ordre général n’est attendue durant ses tests compte-tenu de leurs innocuités. Une étape d’habituation sera effectuée en amont pour limiter les perturbations dues à la manipulation. Une chirurgie sans réveil sera effectuée avant analyse de certains tissus.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude de la lignée murine réalisée par nos collaborateurs indique qu’elles sont normales à la naissance mais à partir de 10 semaines commencent à moins prendre de poids. Vers l’âge d’un an, elles présentent une pathologie des muscles . Leur état s’aggrave rapidement avec une perte de poids importante et des tremblements, et elles développent une pathologie du coeur sévère, conduisant à la mort des animaux vers 14 mois. Cette étude indique également que le modèle présente une altération des capacités d’apprentissage et de mémoire dès 10 mois. L’atteinte neurologique est mesurable mais reste limitée et n’est pas responsable de la mortalité, qui est principalement liée à la pathologie cardiaque. Les signes cliniques apparaissent au stade terminal, débutant par une perte de poids importante. De même, l’apparition de symptômes tels qu’un affaiblissement partiel de l’extension des pattes ou des tremblements, combinée à l’incapacité de la souris à se retourner sur le flanc en moins de 15 secondes, indiquera une réduction significative de la mobilité.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de l’expérimentation car leurs tissus seront récoltés pour analyse.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La caractérisation du modèle a d’abord été réalisée avec des modèles cellulaires. Les expériences réalisées sur des fibroblastes issus de patients porteurs de la mutation d’intérêt ont permis d’identifier de potentiels mécanismes impliqués dans les atteintes mitochondriale et neurodégénérative. Cependant, pour l’étude de maladies neurodégénératives avec des composantes motrices et cognitives, les modelés cellulaires ne peuvent pas être utilisés pour disséquer les effets des variations moléculaires sur des profils de comportements. C’est pourquoi nous devons utiliser le modèle murin pour mieux comprendre la pathologie au cours du temps et pour tester si l’inactivation d’un processus moléculaire peut ralentir ou inverser les processus pathologiques permettant d’envisager des voies d’intérêt thérapeutiques dans l’avenir. L’utilisation de modèles murins, permet aussi d’accéder à des tissus auxquels on n’a pas accès chez l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avec l’aide des statisticiens de notre institut de recherche, les protocoles permettant l’analyse de plusieurs paramètres sur un même prélèvement ont été établis, réduisant au maximum le nombre d’animaux. Ainsi dans un but de réduction du nombre d’animaux à utiliser pour cette étude, des statistiques prédictives ont été réalisées dans le but d’utiliser le minimum d’animaux nécessaires et les effectifs des groupes expérimentaux ont été ajustés : – en tenant compte de notre expérience, – en fonction de la nature de l’expérience et des paramètres mesurés, – de la variabilité de ces paramètres, – de façon à produire des résultats interprétables, permettant d’atteindre une signification statistique, vérifiée par les statisticiens.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un suivi quotidien des animaux inclus dans le projet, axé sur leur état général de santé, est prévu. Il sera associé à l’utilisation d’une fiche d’observation détaillée permettant un suivi optimal des animaux. Ce suivi quotidien permettra d’identifier précocement tout signe clinique, de stress ou de douleur. Le phénotype de notre modèle murin étant associé à une perte de poids. En effet à partir de l’âge de 10 semaines, les souris malgré un apport calorique normal ne prennent plus de poids normalement. Les courbes de poids au cours des 5 dernières semaines de vie montrent qu’une perte rapide de poids peut être observée avant le stade final. De plus l’analyse de survie a révélé que les souris avaient une survie significativement réduite par rapport à leurs compagnons de cages non génétiquement modifiés, avec une survie médiane de 10.8 mois. Ainsi, dès 8 mois, en plus d’être pesés une fois par semaine, une surveillance accrue sera mise en place : la fréquence du suivi augmentera, de l’eau et de la nourriture gélifiées seront placées au sol dans la cage pour éviter des complications si les animaux éprouvent de l’inconfort ou des difficultés à atteindre la trémie alimentaire et la source d’eau. De plus si des signes de stress sont observés, l’enrichissement de la cage sera amplifié (avec litière en cellulose, tunnels en carton, rouleaux de coton, etc.). Enfin, lors de cette surveillance quotidienne, si la perte de poids dépasse un seuil par rapport à la pesée précédente, cela conduira à la mise à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La caractérisation du modèle murin a permis de mieux comprendre comment la mutation étudiée (chez l’Homme) d’un gène codant pour une protéine mitochondriale est impliqué dans le dysfonctionnement mitochondrial. Cette caractérisation a en particulier permis de montrer que le modèle murin présente des déficits moteurs ou cognitifs qui sont liés à un déficit de traitement des signaux de communication chez la souris mesurée par des méthodes d’électrophysiologie L’analyse du phénotype neurodégénératif des souris pourra permettre d’étudier si l’invalidation de certains gènes permet une protection contre la neurodégénérescence. L’évolution du phénotype pourra également être étudiée au cours de la vie relativement courte de l’animal et seul le modèle murin permet cette étude comportementale. Nous avons identifié les stades de développement intéressant à étudier sur la base de résultats publiés précédemment. – stade précoce, apparition des premiers signes moléculaires = 5 mois de vie : dans ce modèle l’atteinte neurologique est mesurable mais reste limitée et n’est pas responsable de la mortalité, qui est principalement liée à la cardiomyopathie. Ce modèle ne présente aucun phénotype avant l’âge de 6 mois et le stade 5 mois correspond à l’apparition d’une atteinte mitochondriale au niveau moléculaire. – stade final précédant l’atteinte finale de la maladie = 10 mois de vie : à partir de l’âge de 6 mois les animaux commencent à perdre du poids et développent une cardiomyopathie mitochondriale fatale avant l’âge de 14 mois (survie médiane de 10.8 mois).