Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-05-15 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-960966)
2 280 rats vont être utilisés, chacun porteur d’un cathéter implanté dans la veine fémorale ou jugulaire, avec jusqu’à trois administrations par jour pendant quatre semaines, six prélèvements sanguins en vingt-quatre heures et jusqu’à seize heures en cage à métabolisme, privés d’eau. Les procédures impliquent un niveau de souffrance modéré et tous sont tués à l’issue, pour rechercher dans leurs organes les cibles de la toxicité des molécules testées. Une partie d’entre eux est hébergée seule, de l’implantation à la fin du traitement, quand le cathéter oblige à poser un harnais qu’un congénère abîmerait. Ces essais interviennent en amont des études réglementaires, pour trier les candidats médicaments d’une recherche pharmaceutique privée avant les tests obligatoires, plus consommateurs d’animaux.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de la Recherche et Développement (R&D) Pharmaceutique est de développer de nouvelles molécules qui seront évaluées durant des essais cliniques en vue de satisfaire les besoins médicaux. Pour un candidat médicament, la R&D pharmaceutique vivo se doit de déterminer la fenêtre thérapeutique pour l’administration chez l’Homme, c’est-à-dire l’intervalle de doses entre lequel le candidat est à la fois actif et efficace et engendre le moins de toxicité possible. Pour cela, des études de toxicologie (incluses dans ce projet) ainsi que des études de pharmacologie (efficacité, mode d’action du candidat médicament) doivent être mises en place conformément à la réglementation. Les études préliminaires in vivo de sécurité non clinique incluses dans ce projet permettent de déterminer le profil de sécurité des candidats médicaments et de connaître ainsi la fenêtre thérapeutique (marge de dose permettant une efficacité et absence de toxicité). Les données d’efficacité et de sécurité permettent ainsi conjointement de décider à chaque étape l’arrêt ou la poursuite du développement du médicament. Les études de ce projet concernent des candidats médicaments dont l’administration sera réalisée par administration intraveineuse chez le Rat via un cathéter implanté dans un vaisseau de large diamètre tel que la veine fémorale ou jugulaire (mimant l’administration chez l’Homme, ce qui diminue les risques d’intolérance locale par rapport à une administration périphérique dans un vaisseau de plus petit calibre et permettant des administrations répétées et/ou sur une longue durée sans aucune contention de l’animal). Elles interviennent précocement dans le processus de développement pharmaceutique (en amont des études vivo réglementaires) et ne sont réalisées que sur des molécules sélectionnées après une première étape de caractérisation et de sélection des molécules in vitro (modèles cellulaires de neurotoxicité, d’hépatotoxicité, de cardiotoxicité…) et in silico (analyse informatique de la génotoxicité). Ces études sont réalisées chez le Rat (présentant une forte homologie physiologique et anatomique avec l’Homme et étant considéré comme le plus prédictif en toxicologie) en utilisant les candidats médicaments les plus prometteurs mais également les composés autres que le principe actif du candidat médicament qui seront utilisés pour la suite du développement afin de déterminer en parallèle leurs profils de sécurité s’ils n’étaient pas encore établis.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet s’inscrit dans le cadre de la recherche et du développement de nouvelles entités à visée thérapeutique. Le bénéfice apporté par ce projet est l’optimisation du développement de candidats médicaments en évaluant très précocement leur toxicité éventuelle, en déterminant un profil de sécurité complet (réduction ainsi du nombre d’études réglementaires et du nombre global d’animaux utilisés pour un projet de recherche) et en ajustant au mieux les doses et le schéma expérimental avant d’initier des études réglementaires et d’évaluation pharmacologique qui nécessitent un nombre plus important d’animaux. Cette approche permet ainsi d’optimiser les études et de réduire les contraintes auxquelles les animaux sont soumis dans ces études en s’assurant de la bonne tolérance du candidat médicament dans le cadre d’administrations via un cathéter. Les deux procédures de ce projet (et associées aux informations fournies par les études de pharmacologie) permettent la sélection du meilleur candidat et l’arrêt des candidats les moins prometteurs, réduisant ainsi le nombre d’études réalisées et donc le nombre d’animaux utilisés pour un projet thérapeutique donné.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’ensemble des animaux inclus dans ce projet pourront être soumis : – A l’administration (unique à réitérée 1 à 3 fois par jour pendant 1 jour à 4 semaines) de composés via le cathéter (de quelques minutes jusqu’ à perfusion de 4 heures maximum) – A l’administration d’analgésique avant l’euthanasie (administration unique de quelques secondes) – A des prélèvements de sang en prélevant une faible quantité de sang prélevée à la veine marginale externe de la patte ou veine caudale sur animal vigile : 6 prélèvements maximum sur 24 heures, 2 fois maximum dans l’étude (30 secondes par prélèvement environ) – A des prélèvements via le cathéter dédié de courte durée et maximum 6 fois par jour à ces prélèvements si besoin de quantités répétées plus importantes – A des recueils urinaires d’une durée comprise entre 6h (cas standard) et 16 heures (cas exceptionnel) en cage à métabolisme (1 fois par étude au maximum) avec diète hydrique d’une durée correspondant à celle du recueil (6h en standard et 16h maximum) – A un prélèvement unique de sang réalisé sous anesthésie et analgésie avant l’euthanasie – A des examens paracliniques (ophtalmologie, cardiologie,) nécessitant une contention légère (en dessous du seuil réglementaire) au maximum 2 fois par étude
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre de ce projet, des nuisances ou douleurs peuvent survenir à savoir : – Conséquences directes des actes expérimentaux : • L’administration via le cathéter nécessite une contention douce quel que soit le système utilisé (VAB ou VAH) et le placement de l’animal dans une cage dédiée au traitement – Traitement hebdomadaire à une fois par jour pendant 4 semaines maximum – Durée de quelques minutes à plusieurs heures – Degré de sévérité modéré • Hébergement individuel : le cathéter implanté peut nécessiter la mise en place d’un harnais de protection sur l’animal. L’utilisation de ce système appelé VAH (Vascular Access Harness), qui sera limitée à son maximum, et mise en place seulement si le système VAB (Vascular Access Button) ne peut pas être utilisé, nécessite une stabulation individuelle des animaux de l’implantation jusqu’à la fin de la période de traitement puis du maintien des animaux (afin d’éviter la dégradation du dispositif par un congénère) ce qui peut générer un stress pour l’animal – Degré de sévérité modéré • Prélèvements de sang à la veine marginale externe de la patte ou à la veine de la queue : La contention d’une durée maximale de 2min ainsi que le prélèvement (moins de 30s) peuvent générer du stress et de la douleur (Degré de sévérité modéré). Placement préalable de l’animal dans une enceinte thermorégulée pour la dilatation des vaisseaux dans le cas d’un prélèvement à la veine de la queue (5 minutes – degré de sévérité modéré) • Recueil urinaire (cage à métabolisme) : Le changement d’environnement et l’hébergement individuel de courte durée (6h en prélèvement diurne en standard, exceptionnellement prélèvement nocturne inférieur à 16h, cas qui devra être justifié par le demandeur) peuvent générer une nuisance et un stress pour l’animal – 1 seule fois par étude (Degré de sévérité léger) • Administrations sous-cutanées (analgésique) : la contention d’une durée maximale de 15s peut générer du stress et l’injection (moins de 10s) de la douleur (Degré de sévérité léger) – Conséquence indirecte des actes expérimentaux : La molécule administrée peut en elle-même induire des effets cliniques et peut provoquer une nuisance pour l’animal (impacts sur l’activité, état général, le poids corporel par exemple).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de la procédure ayant reçu une administration de candidat médicament (ou de formulation/véhicule) seront euthanasiés pour prélèvements et examens divers (histologie, toxicogénomique, etc…) puisqu’un des objectifs est de rechercher les organes cibles potentiels. Si les animaux cathétérisés venaient à ne pas être utilisés dans le cadre de ce projet ils seront euthanasiés pour prélèvement d’organes ou de fluides et mise au point (histologie, biologie clinique, études vitro par exemple).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet couvre la réalisation d’études très précoces réalisées sur l’ensemble des candidats médicaments de notre recherche (intervenant en complément d’autres études de sécurité non clinique décrites dans d’autres projets, et mises en place seulement si nécessité d’utilisation de cathéters pré-implantés des administrations centrales longues ou des composés non tolérés quand administrés par voie périphérique telle que la veine de la queue), études pour lesquelles il n’existe pas d’alternative, validée scientifiquement, éthiquement et réglementairement, à l’utilisation d’animaux. En effet, la mise en place précoce d’un profil de sécurité d’un candidat médicament nécessite l’utilisation d’organismes complexes. L’ensemble des designs expérimentaux de ce projet est néanmoins optimisé afin de n’utiliser que le strict minimum d’animaux et de générer des données utilisables pour les études ultérieures. De plus des méthodes alternatives in vitro et in silico sont utilisées au préalable dans la caractérisation et la sélection des molécules à tester dans ces études ce qui permet de réduire fortement le nombre de molécules testées in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Une sélection des molécules les plus prometteuses est réalisée à l’aide de tests vitro et ou silico avant la mise en place des études incluses dans ce projet. Le nombre habituel de rats (2 à 4 individus/sexe/dose ou candidat médicament) est déterminé pour être un compromis efficace pour atteindre les objectifs des procédures tout en utilisant le nombre d’animaux le plus réduit possible (nombre éprouvé basé sur une solide expérience en interne et sur les recommandations de la littérature). Il permet d’intégrer de la mixité (nécessaire pour évaluer principalement la toxicité d’un composé sur l’appareil reproducteur mâle et femelle) dans les groupes sans avoir à doubler le nombre d’animaux. Ces études permettent de confirmer ou d’infirmer les données obtenues grâce aux méthodes alternatives. Elles sont mises en place précocement et profitent des informations des études de pharmacologie réalisées en parallèle (développement de modèle et recherche du mode d’action du candidat médicament). Elles correspondent ainsi à une étape supplémentaire de sélection du candidat médicament, visant à réduire le nombre total d’animaux utilisés : selon les résultats de ces études et des études de pharmacologie, le développement de la molécule peut être arrêté évitant ainsi de réaliser les études suivantes comportant un nombre d’animaux plus important. Elles permettent de mieux cibler les doses et le schéma d’administration pour les études suivantes, diminuant ainsi le risque et l’impact en termes de bien-être pour les animaux. Un nombre important d’examens cliniques et paracliniques peuvent être réalisés par animal (observations cliniques, poids et température corporels, examen ophtalmologique, prélèvement de sang pour cinétique ou biologie clinique, collecte d’urine, et à son issue prélèvements d’organes …) réduisant aussi le nombre de rats nécessaire dans chaque procédure. En cas de protocole particulier (ex besoin de suivre plus précisément un paramètre particulier) le service de biostatistiques sera sollicité pour définir le design expérimental le plus optimal. Enfin, l’utilisation du microsampling pour prélèvement de sang (prélèvement d’un faible volume à la veine marginale externe de la patte ou à la veine caudale) peu invasive, permet de réaliser une cinétique complète sur un même individu, contribuant ainsi à la réduction du nombre de rats (en évitant l’ajout d’animaux dédiés à la pharmacocinétique dans l’étude), tout en respectant la volémie physiologique.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation du cathéter pour l’administration Intraveineuse permet de réaliser les administrations uniques ou réitérées des substances étudiées sans contention de l’animal contrairement à une administration intraveineuse périphérique. De plus l’administration via un cathéter dans un vaisseau de gros calibre diminue les risques d’intolérance locale par rapport à une administration périphérique dans un vaisseau de plus petit calibre. L’une des voies d’accès au cathéter à l’extérieur de l’animal consiste en un harnais de protection du cathéter, réglé tous les jours pour s’adapter à la croissance du rat (impliquant une manipulation régulière du rat). La présence de ce harnais nécessite néanmoins l’hébergement individuel et nous privilégierons donc, une nouvelle voie d’accès au cathéter consistant en un bouton transcutané (permet l’hébergement collectif et donc un raffinement important). Des observations cliniques sont réalisées chaque jour. Dès que des signes cliniques sont observés, une décision est prise en concertation entre le vétérinaire, le responsable d’étude, la Structure en charge du Bien-être animal (SBEA) et les équipes en charge des animaux. Selon les signes cliniques observés, et si les animaux sont en phase de traitement ou non, une prescription de soins, un arrêt de traitement, une diminution de doses ou une euthanasie peut être mise en place. Cette décision se base si besoin sur le score d’une grille de points limites spécifique au rat qui est mise en place rapidement. Le personnel technique formé interagit tous les jours avec les animaux (manipulation) pour générer le moins de stress possible lors des actes expérimentaux. Pour les prélèvements de sang, la technique de prélèvement d’un faible volume de sang à la veine marginale externe de la patte est mise en place dès que possible. Cette technique, rapide, peu invasive, permet de limiter l’impact d’une cinétique, de respecter la volémie physiologique du rat et d’améliorer ses conditions de manipulation. La durée du recueil urinaire est limitée, réalisée en standard en journée sur une durée de 6h ou exceptionnellement sur une période nocturne
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les 2 procédures de ce projet sont réalisées sur l’espèce rat car elles interviennent en amont des études réglementaires réalisées sur ce modèle. Comme ces études permettent, en particulier, de choisir les doses et le schéma d’administration des études réglementaires et d’identifier les organes cibles potentiels pour ajuster au mieux les examens à réaliser dans les études réglementaires obligatoires, elles doivent être réalisées sur le même modèle expérimental que celui des études réglementaires. La sélection se fait aussi sur des critères réglementaires, éthiques, scientifiques afin d’obtenir la meilleure prédiction possible de la réponse chez l’Homme. Lorsque cela est possible, l’espèce rat doit répondre aux effets pharmacodynamiques du candidat médicament. S’ajoutent à cela les données historiques (internes et issues de la littérature) relatives au rat (par souche, âge, sexe) et nécessaires à l’évaluation et l’interprétation des effets ainsi que les données des études pharmacologiques réalisées en parallèle chez la souris. Les animaux sont des jeunes adultes et adultes, conformément aux requis réglementaires et correspondant à l’âge des animaux utilisés communément dans les protocoles de recherche de candidat médicament et dans les études ultérieures à ce projet.