Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 28/08/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-828351)
Un émetteur de télémétrie est implanté chirurgicalement dans le corps de chaque chien, puis des molécules en développement leur sont administrées, seules ou de façon répétée, avec des prélèvements sanguins pouvant atteindre 64 ml en sept jours. 90 chiens vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, dont 20 réutilisés dans une autre procédure avant d’être tués, aucun ne pouvant être rendu à l’adoption à cause de l’implant. L’objet réel du projet est la production d’un rapport réglementaire joint aux demandes d’essai clinique. La chirurgie d’implantation, qui décide pourtant du sort de tous les animaux, n’apparaît pas dans la liste des procédures décrites, et le porteur n’indique ni le nombre d’études par chien ni la nature des molécules testées.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
La pharmacologie de sécurité est un élément réglementaire indispensable dans le développement préclinique de molécules thérapeutiques. Préalablement aux études cliniques, les effets d’un composé thérapeutique sur les fonctions vitales (respiratoires, neurologiques et cardiovasculaires) doivent être caractérisés chez l’animal en respectant les Bonnes Pratiques de Laboratoire. Du fait de la complexité des organismes vivants, il n’existe actuellement aucun modèle de remplacement pour prédire les effets pharmacologiques de molécules thérapeutiques. Seule l’expérimentation animale permet de définir leur innocuité afin de sécuriser les premiers essais chez l’humain. Pour atteindre cet objectif, et en accord avec recommandations médicales internationales, la présente autorisation de projet permettra de caractériser les effets adverses de molécules sur le système cardiovasculaire du chien. L’évaluation de la fonction cardiovasculaire chez le chien se fera par électrocardiographie implantée, avant et après administration d’une molécule thérapeutique. La conduite de ces études de pharmacologie de sécurité conduira à la production d’un rapport décrivant les effets adverses de chaque molécule testée sur la fonction cardiovasculaire. Ce rapport, requis par la réglementation, fera partie intégrante de la demande d’essai clinique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
À l’échelle mondiale, les maladies cardiovasculaires demeurent la première cause de décès avec environ 17,9 millions de morts par an, suivies des cancers (10 millions/an), des maladies neurologiques (9 millions/an), des maladies infectieuses (7,7 millions/an), des maladies respiratoires chroniques (3,9 millions/an) et du diabète (1,5 million/an).Pour ces pathologies, il n’existe à ce jour aucune solution thérapeutique satisfaisante. Ce projet vise à couvrir une étape indispensable dans le développement de solutions thérapeutiques innovantes. La pharmacologie de sécurité est une phase règlementaire indispensable au développement préclinique, préalable aux études cliniques. Elle permet de caractériser les effets d’un composé thérapeutique sur les fonctions vitales (respiratoires, neurologiques et cardiovasculaires) chez l’animal. 10 à 12 % de ces composé thérapeutiques échouent en essais cliniques en raison de problèmes de sécurité cardiovasculaire. Ces risques cardiovasculaires sont mieux identifiés et anticipés aujourd’hui grâce à l’intégration des études de pharmacologie de sécurité. A court terme, le bénéfice premier de ce projet sera l’établissement du profil toxicologique/pharmacologique, spécifique à la fonction cardiovasculaire, d’un composé. A long terme, les données obtenues de ces études de pharmacologie de sécurité feront partie intégrante des dossiers de mise sur le marché. Ces études réduiront les risques cardiovasculaires lors des essais cliniques et contribueront à :: 1. améliorer la qualité de vie des patients, en permettant à de nouvelles molécules d’entrer en clinique 2. améliorer la sécurité des patients, en identifiant/caractérisant les effets cardiovasculaires indésirables 3. optimiser les doses thérapeutiques en identifiant précocement les doses efficaces optimales et les effets secondaires 4. contribuer à la recherche scientifique. Les résultats de ces projets enrichiront les connaissances scientifiques sur les mécanismes d’action et les profils de sécurité de nouvelles familles de molécules 5. réduire les coûts de santé en améliorant la sécurité/efficacité des traitements 6. répondre aux exigences réglementaires en matière de sécurité afin d’obtenir l’autorisation d’essais cliniques
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Les animaux seront soumis à l’administration, unique ou répété, d’une molécule thérapeutique en phase de test ou d’un composé de référence (témoin). Chaque administration dure quelques minutes ou quelques dizaines de minutes. Des prélèvements sanguins peuvent être effectués (5 minutes environ). La quantité et la fréquence acceptables dépendent du volume sanguin total (VST). Chez un chien, il est estimé à 850 ml pour un chien de 10 kg Environ 10 % du VST peut être prélevé en toute sécurité toutes les 2 semaines (soit 85ml) , 7,5 % tous les 7 jours (64 ml) selon les recommandations EFPIA/ECVAM, et ressources du NIH. En cas de cinétique, les temps de prélèvement sont déterminés sont les caractéristiques du xénobiotique tout en respectant le volume maximal possible de 7,5% sur 7 jours glissant. Par exemple : prélèvement avant administration, puis 3h, 6h, 12h et 24h après, 1 à 2 ml à chaque temps.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Trois catégories de nuisances peuvent être provoqués chez les animaux utilisés dans ce projet. Elles sont toutes prises de manière préventives pour réduire leur impact. – Liées aux manipulations vigiles : en cours d’étude, les observations cliniques, ainsi que certaines voies d’administration, peuvent nécessiter d’une manipulation et une contention manuelle des animaux. Elles sont faites selon les bonnes pratiques vétérinaires mais cela peut néanmoins engendrer un stress. – Liées aux prélèvements/administration : la réalisation de prélèvements de sang et l’administration répétée d’une molécule peut provoquer des lésions locales et un stress des animaux en cas de réalisation incorrectes, d’individus plus fragiles ou bien de l’immobilisation nécessaire pour certaines voies d’administration. De plus, même si ces effets délétères sont rares lorsque le geste est réalisé par un opérateur expérimenté, il existe un risque de lésions ou d’infection lors d’administration intrathécale, intracraniale (lésions neurologiques, paralysie partielle) ou intra-articulaire (boiterie, arthrite). – Liées à une toxicité du xénobiotique testé : il n’est pas attendu d’effets toxiques majeurs dans les études de pharmacologie en raison de la faible dose administrée de xénobiotique ou d’une administration unique.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A l’issus de la procédure, les animaux seront euthanasiés car l’implant télémétrique les rends inaptes à une réhabilitation. Dans la mesure du possible, ils seront inclus dans une autre procédure sans réveil afin de réduire le nombre d’animaux utilisés, sur avis vétérinaires. Ils pourront être aussi réutiliser dans une procédure légère ou modéré, mais seront in fine euthanasié dans le cadre de ces procédures en raison de la chirurgie d’implantation initiale.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
La pharmacologie de sécurité étudie les interactions entre une molécule et une ou plusieurs cibles liées au système cardiovasculaire. Ces interactions englobent les effets de la molécule ou de ses produits de dégradation, sur des cibles, mais aussi l’influence éventuelle de ces cibles sur la molécule. Une compréhension fine des mécanismes de toxicité est donc indissociable d’une connaissance approfondie des mécanismes physiologiques, développementaux, cellulaires et moléculaires. À ce jour, l’ensemble des cibles potentielles et les mécanismes impliqués dans la toxicité cardiovasculaire ne sont pas complètement élucidés et ne peuvent donc pas être modélisés. Il n’existe pas, en conséquence, de modèle de substitution. C’est pourquoi la réglementation impose l’évaluation de la sécurité pharmacologique d’une molécule thérapeutique avant toute administration chez l’humain.
2. Réduction
Afin de réduire le nombre d’animaux dans les études de pharmacologie cardiovasculaire de sécurité : • nous nous assurerons de la validité et de la prédictivité des données acquises avant de démarrer toute expérimentation, pour ne pas évaluer des composés non pertinents • des études pilotes seront réalisées, si nécessaire, sur un nombre limité d’animaux. L’objectif sera d’identifier les doses les plus favorables et les moins toxiques • un même animal instrumenté pourra participer à plusieurs études si et seulement si : o les composés testés précédemment n’ont présenté ni effets cardiovasculaires irréversibles, ni effets toxiques o les profils pharmacocinétiques sont connus et permettent de définir une période de repos adéquate o les paramètres biochimiques et hématologiques évalués avant l’étude se situent dans les valeurs de référence attendues pour cette espèce Le nombre d’animaux par étude est de 4 (4 males) et peut aller jusqu’à 8 (4 males et 4 femelles). Ce nombre est considéré comme le minimum acceptable permettant une interprétation statistique pertinente des données, et la caractérisation correcte des effets cardiovasculaires potentiels.
3. Raffinement
Le raffinement de nos procédures inclue : • la gestion du stress et de l’angoisse : à leur arrivé sur site, les animaux seront acclimatés (2-3 semaines) aux conditions d’hébergement, et suivent un programme d’entrainement aux procédures expérimentales. Ils seront également hébergés en collectivité, pour augmenter les interactions sociales, dans un environnement enrichi • la prise en charge précoce de la souffrance : un opérateur observera matin et soir chaque animal. La douleur sera objectivée en fonction de modifications de l’apparence, de la posture et du comportement. Dès les premiers signes de douleur, une intervention vétérinaire sera effectuée. Certains administrations seront faites systématiquement sous anesthésie • des soins vétérinaires adaptés si nécessaires : compléments alimentaires, sérum physiologique, antibiotique, analgésique • l’intégration de points limites stricts afin de limiter toutes souffrances prolongées. Spécifiquement pour les études de cardiologie, la méthode validée nécessite l’implantation chirurgicale d’un module de télémétrie (émetteur envoyant les données physiologiques de l’animal en temps réel, à distance). Afin de rendre cette technique moins invasive, l’utilisation d’un module externe avec des électrodes de surface est en cours d’évaluation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Les études de pharmacologie réglementaire in vivo sont encadrées par des recommandations médicales et pharmaceutiques internationnales. Elles peuvent être réalisées chez des espèces rongeurs ou non rongeurs. Le chien, en raison de sa valeur prédictive, est l’une des espèces non rongeurs retenue pour ce type d’étude.