Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-04-26 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-136135)
1 720 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, et 980 d’entre elles reçoivent, éveillées, deux injections : un produit qui déclenche une inflammation, puis un candidat médicament. Ce produit, qui agit sur le récepteur TLR4, peut provoquer une perte de poids, une chute de la pression sanguine et des atteintes des reins et du foie, et les souris passent d’abord cinq jours d’habituation à la contention. Une première phase, 440 souris injectées et 100 témoins, vise à caler la dose et le moment de l’inflammation, avant le test des candidats. Le porteur vise des maladies chroniques, la maladie de Crohn, la maladie d’Alzheimer ou des maladies de peau, à partir d’une inflammation aiguë provoquée chez la souris, et le médicament espéré « pourrait être envisagé » seul ou associé à d’autres.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’inflammation est une réponse de l’organisme face à une menace d’origine exterieure ou intérieure. Il s’agit d’une réaction transitoire mais peut dans certains cas, durer des mois ou des années et donner lieu à une inflammation dit chronique. Dans le cas des maladies inflammatoires dites chroniques, la balance entre l’inflammation et la reconstitution d’une équilibre immunologique est perturbée et peut conduire à des réactions disproportionées de l’organisme. Les traitements actuels sont insuffisants ou inexistants dans certains cas, ce qui rend difficile la prise en charge des patients et impacte leur qualité de vie. De nouvelles cibles sont en cours d’étude pour agir sur la réponse inflammatoire exagérée liée à l’activation de l’inflammation via les facteurs microbiens ou endogènes. Il a été montré que le récépteur TLR4 estimpliqué dans le déclenchement de la réponse inflammatoire et au développement de ces maladies inflammatoires chroniques. Les études menées dans le cadre de ce projet s’appuyent sur le ciblage et l’interaction de ce récepteur avec les candidats médicaments développés dans notre laboratoire pour leur effet anti-inflammatoire. Ce projet repose sur deux objectifs. Le premier objectif est de reproduire chez l’animal un contexte inflammatoire similaire à ce qu’il se passe chez l’homme. L’inflammation est induite chez la souris par l’administration d’un produit qui va agir spécifiquement sur ce récepteur TLR4 et déclencher ainsi une réponse inflammatoire. Le second objectif est de démontrer les propriétés anti-inflammatoires des candidats médicaments administrés chez ce même animal pour lequel l’inflammation a été provoquée. Les candidats médicaments vont reconnaitre spécifiquement le récepteur comme cible sur laquelle agir. L’interaction entre le candidat et la cible permettra de bloquer la réponse inflammatoire et inhiber ainsi les symptômes qui y sont liés. La finalité de ce projet est de démontrer l’efficacité de candidats médicaments ayant une action anti-inflammatoire afin de proposer un nouveau traitement et améliorer la prise en charge des patients atteints de ces maladies inflammatoires chroniques telles que Crohn, Alzheimer, maladies inflammatoires de la peau.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les traitements actuels permettent de soulager les symptômes mais ne permettent pas de traiter l’origine de la maladie. Démontrer l’efficacité de ces candidats médicaments nous permettrait de proposer un traitement de fond avec une nouvelle stratégie qui se focalise davantage sur les mécanismes qui favorisent l’inflammation que sur les symptômes uniquement. Ce nouveau médicament pourrait être envisagé seul ou en combinaison avec d’autres traitement existants pour améliorer le potentiel thérapeutique et assurer une meilleur prise en charge et qualité de vie des patients sur le long terme. De plus l’utilisation de ce médicament pourrait être envisagée dans différentes applications cliniques car le mécanisme ciblé dans ce projet provoquant le développement de la réponse inflammatoire, se retrouve dans beaucoup de maladies inflammatoires chroniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront soumis à une ou deux injections de substance, de façon vigile sur une durée de vingt secondes. Dans la première phase qui correspond à la mise en place du modèle d’étude, 440 animaux recevront une seule injection d’un produit inflammatoire de façon vigile pendant vingt secondes. Dans les groupe contrôles, 100 animaux recevront la solution tampon dans laquelle est dilué le produit inflammatoire. Dans la deuxième phase du projet correspondant à la mise en place d’un traitement anti-inflammatoire, 980 animaux recevront deux injections, l’une avec le produit inflammatoire puis la deuxième avec le traitement. Les deux injections seront réalisées de façon vigile pendant vingt secondes chacune. Dans les groupe contrôles, 100 animaux recevront une seule injection de produit inflammatoire et 100 animaux recevront la solution tampon dans laquelle est dilué le produit inflammatoire. Un seul prélèvement de sang est prévu chez tous les animaux et sera effectué sur animal endormi. Cette intervention durera cinq minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les candidats médicaments ont été testés au préalable sur des cellules pour s’assurer de la non toxicité de ces produits et de leur efficacité pour bloquer la réponse inflammatoire. Cependant il s’agit de premières études menées chez les animaux et nous ne pouvons exclure le fait que ces candidats puissent entraîner une toxicité chez l’animal au moment de l’injection se traduisant par les symptômes cutanés suivants : irritation, démangeaison, gonflement ou rougeur passagère. Des nuisances dues au geste technique au moment de l’injection sont également à prendre en compte : ulcération, induration, crampes abdominales. La substance inflammatoire peut entraîner une perte de poids, une baisse de la pression sanguine ainsi que des dysfonctionnements rénaux et hépatiques.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à la fin de chaque procédure afin de procéder à des analyses post-mortem.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des premiers tests ont été réalisés au préalable sur des cellules avant de lancer des études chez l’animal pour vérifier la non toxicité et les propriétés anti-inflammatoires des candidats médicaments. Néanmoins, aucune méthode de remplacement ne permet de reproduire la réponse inflammatoire à l’échelle de l’organisme. La réponse inflammatoire entraîne la libération de molécules qui vont diffuser à travers la circulation jusqu’à atteindre différents organes et provoquer des lésions notamment au niveau du foie, reins, thymus, rate, poumons. Ces interactions ne peuvent pas être modélisées par une méthode alternative et nécessitent de réaliser des études chez l’animal sur lequel on a reproduit la réaction inflammatoire afin d’obtenir des symptômes similaires.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux a été calculé pour collecter suffisamment de données qui seront analysées à l’aide d’outils statistiques permettant de répondre aux hypothèses et objectifs scientifiques définis dans ce projet. Cette estimation a été déterminée à partir d’études décrites dans la littérature scientifique ayant déjà utilisées ce modèle d’étude. Néanmoins les paramètres expérimentaux utilisés pour mettre en place le modèle sont variables d’une étude à l’autre. Nous avons donc envisagé une étude pilote pour déterminer les conditions expérimentales optimales afin d’obtenir un modèle d’étude stable sur lequel s’appuyer pour évaluer les propriétés anti-inflammatoires de nos candidats médicaments. Dans cette étude, nous étudierons la réponse inflammatoire au cours du temps et selon la dose de substance inflammatoire injectée. Le nombre d’animaux est défini selon deux critères : la dose et le temps. 4 doses et cinq points de temps ont été déterminés à partir de données issues de la littérature. Suite à cette étude pilote, le modèle sera reproduit pour évaluer le potentiel thérapeutique anti-inflammatoire des candidats médicaments. Le nombre d’animaux a été estimé selon les groupes nécessaires à la réalisation de l’étude. Ces groupes sont définis selon le type de candidats et la dose à laquelle ils seront administrés. Les candidats seront évalués selon 4 doses chacun. Les résultats attendus à l’issue de ces études sont une atténuation de la réponse inflammatoire et une amélioration des symptômes chez l’animal. Ce projet prévoit une répartition équivalente de mâles et de femelles dans chaque groupe pour vérifier un effet sexe potentiel sur la réponse inflammatoire.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’environnement des animaux sera enrichi de coton, d’abris et d’objet afin de subvenir au bien-être animal. Une période d’acclimatation de sept jours est prévue à l’arrivée des animaux avant le début de la procédure. Une phase d’habituation à la contention sera également faite sur cinq jours consécutifs afin de limiter le stress de l’animal avant une injection. Un suivi quotidien sera effectué pour évaluer l’état de l’animal et l’apparition d’effets indésirables. Une grille d’évaluation basée sur ces observations permettra si nécessaire l’arrêt de la procédure en cours pour éviter toute douleur ou souffrance à l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris utilisée dans le cadre de ce projet est une espèce particulièrement adaptée au développement du modèle inflammatoire aigu, notamment dans la phase précoce. Cette réponse inflammatoire se traduit par des phénomènes physiologiques similaires à ceux observés lors de la phase inflammatoire induite après une infection chez l’homme : taux élevé et précoce de cytokines pro-inflammatoires, baisse de la pression sanguine, modification de la fréquence cardiaque, et dysfonctionnements des organes périphériques. Les phénomènes physiologiques observés chez la souris sont autant d’indicateurs pour corréler les bénéfices obtenus chez l’animal à ceux que l’on pourrait obtenir chez l’homme. Cette espèce permet de développer un modèle efficace dans la phase précoce de l’inflammation et de le proposer comme un outil permettant d’évaluer les propriétés anti-inflammatoires des candidats médicaments. Il s’agira de souris adulte afin d’inclure dans ce projet des animaux possédant un système immunitaire mature.