Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 29/04/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-045613)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le cancer du pancréas est un cancer digestif diagnostiqué à un stade avancé avec un des plus mauvais pronostics, moins de 8% des patients survivent au-delà de 5 ans. Au moment du diagnostic, 80% des patients ont déjà des métastases, rendant la chirurgie impossible. Actuellement, très peu de thérapies sont proposées. De plus, ce cancer résiste à la chimiothérapie. Ces échecs peuvent être expliqués par les caractéristiques de la maladie ainsi que par le manque de biomarqueur permettant la sélection des patients traités. Pour augmenter les chances de survie des patients, de nouvelles thérapies plus ciblées sont en développement. C’est dans ce contexte que nous avons montré un très fort effet anti-cancéreux de l’association de médicaments existants avec ces nouvelles molécules ciblées. Il s’agit maintenant d’évaluer la thérapie in vivo.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Il a déjà été démontré in vitro l’efficacité de l’association d’un chimiothérapeutique avec un inhibiteur spécifique de la réparation des lésions de l’ADN, dans différents modèles de cancer du pancréas et ceci à de faible dose de drogue. Cette synergie a aussi été démontré dans 1 modèle de souris immuno-déprimé et 1 modèle de souris compétentes sur des tumeurs sous-cutanées. Il s’agit maintenant d’étudier à la fois l’efficacité du traitement sur le même modèle immunocompétent mais en greffe orthotopique, ainsi que sur les métastases hépatiques obtenus lors de greffe intrasplénique, et de mettre en évidence les mécanismes immunitaires impliqués dans la réponse.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Tous les animaux subiront une procédure chirurgicale d’environ 10 minutes par animal. Les traitements se déroulent sur 4 semaines à raison de deux injections intrapéritonéales par semaine (d’une durée d’une trentaine de secondes environ).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Effets indésirables directs : – douleur associée à une injection intra péritonéale lors des traitements ou lors de l’implantation de cellules en intra-pancréatique. Effets indésirables indirects, conséquence des produits injectés : – croissance tumorale – perte de poids. Les nuisances qui pourront être engendrées par la croissance tumorale chez ces animaux seront parfaitement surveillées et maîtrisées afin de limiter toute souffrance animale. Concernant les traitements, de nombreuses études ayant déjà été élaborées, les doses administrées aux animaux sont maîtrisées et de ce fait aucun effet indésirable dû au traitement est attendu.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
A la fin de chaque procédure les animaux seront euthanasiés afin de réaliser des prélèvements terminaux.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Il n’existe pas encore de vrai modèle in vitro reproduisant la complexité de la tumeur et permettant de déterminer l’efficacité thérapeutique d’un traitement. En revanche on assiste à une transition des modèles cellulaires en 2 dimensions vers des modèles cellulaires en 3 dimensions, les organoïdes, qui reproduisent un peu plus fidèlement l’environnement humain in vivo. L’utilisation d’organoïdes est encore très complexe et ne permet pas encore de se passer d’expérimentation in vivo.
2. Réduction
Le nombre d’animaux sera réduit au maximum tout en conservant une puissance statistique suffisante pour le traitement du résultat. L’analyse statistique sera réalisée en collaboration avec une unité de biométrie. Les différentes analyses statistiques seront réalisées à l’aide d’un logiciel. D’après nos expériences précédentes et la littérature, la variabilité de prise de greffe nécessite des groupes de 10 animaux
3. Raffinement
La première mesure prise afin de limiter le stress chez nos animaux est une semaine de stabulation à leur arrivée sur la plateforme, ceci afin de les habituer à leurs nouvelles conditions d’hébergement. Le milieu est enrichi à l’aide de litière mélangée à des copeaux, ainsi que de briques de peuplier et dôme en plastique opaque. Les animaux sont surveillés quotidiennement. Une grille de scoring ayant été établie, tous les soins nécessaires pour apaiser le stress ou la douleur seront mis en place, jusqu’à l’euthanasie si besoin.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
L’étude de l’effet des thérapies des modèles possédant un système immunitaire demande l’utilisation de souris immunocompétentes greffées avec une tumeur murine. Age 6-7 semaines, âge ou l’on observe une forte incidence de prise de greffe et une forte homogénéité.