Importance de la région claustro-insulaire dans la genèse et propagation des épilepsies du lobe temporal chez la souris

L’épilepsie touche environ 1% de la population mondiale et, dans 30% des cas, aucun médicament ne permet le contrôle des crises. Cette forme de la maladie dite pharmaco-résistante est souvent associée à de nombreuses comorbidités et complications (ex. troubles cognitifs). Son coût pour la société est estimé à 14 milliards d’Euros par an en Europe et, malgré l’accès à plus d’une quinzaine de nouveaux médicaments anti-crises, le taux d’épilepsie réfractaire n’a pas changé en 30 ans. Ce constat difficile est en partie due au fait que nous ne comprenons pas bien les mécanismes de propagation et de généralisation des crises épileptiques dans le cerveau. Le cortex insulaire et le claustrum, sont connues pour être impliquées dans cette propagation des activités épileptiques. Ce projet a ainsi pour but d’étudier en détail comment cette région claustro-insulaire, participe à la propagation des épilepsies dans le cerveau et le cas échéant de tester différentes approches thérapeutiques ciblées spécifiquement à cette région.

Mieux comprendre comment l’activité épileptiques se propagent et généralise est de première importance pour pouvoir développer de nouvelles cibles thérapeutiques. A court et moyen terme, ce projet ainsi vise à apporter des réponses quant à la dynamique des activités de réseaux dans conditions physiologiques extrêmes et pathophysiologiques qui devraient intéresser non seulement la communauté scientifique travaillant sur l’épilepsie mais aussi de manière plus large qui s’intéresse au claustrum, à l’insula et aux interactions des réseaux neuronaux. Enfin, le but final de ce projet est de confirmer ou d’infirmer le claustrum ou l’insula comme cibles thérapeutiques pour les épilepsies pharmaco-résistante du lobe temporal. A plus long-terme, nous espérons donc pouvoir utiliser cette étude pour développer de nouvelles approches de prévention des crises liés à cette zone que ce soit par thérapie génique ou stimulation profonde.

Les animaux subiront une à deux chirurgies sous anesthésie générale et avec analgésie. Ces chirurgies sont relativement courtes entre 1h et 2h30. De plus, la plupart des animaux vont subir soit une ou plusieurs crises aigues généralisées (une crise dure quelques secondes à minutes) soit développer une épilepsie du lobe temporal. Tous les animaux seront suivis de près après chirurgie et induction d’une crise et le cas échéant traités avec des soins adaptés (ex : analgésique pour la douleur, anti-convulsant pour la crise). Enfin, les animaux seront hébergés en groupe, cependant, pendant 2 à 3h, certains animaux devront être isolé pour l’expérimentation. Dans ce cas, ils seront habitués au préalable à la cage d’expérimentation.

Toutes les procédures impliquent une ou plusieurs chirurgies sous anesthésie générale. Cette intervention entraine une douleur modérée qui sera atténué par un analgésique avant et pendant l’opération et des analgésiques pendant les 5 jours postopératoires. De plus, cela entraine une déshydratation légère de courte durée qui sera prévenue par une dose de sérum physiologique durant la chirurgie. Un minimum d’une semaine post-chirurgie est donnée aux animaux avant l’habituation progressive à la cage d’expérimentation. Crises aigues induites : Injection intrapéritonéale répétée entraine une douleur légère de courte durée. Le nombre d’injection a été optimisé pour minimiser la douleur liée à cette intervention. Dans de très rare cas, les animaux peuvent subir une mort subite inexpliquée non prévu. Cependant, afin d’éviter cela, nous utilisons un modèle avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à induction d’une crise généralisée après quoi l’animal est euthanasié. Crises épileptiques induites ou spontanées : les crises peuvent entrainer un stress de courte durée. Pendant la période post-crises, les animaux présentent très souvent une atonie et tout sera fait pour éviter de perturber les animaux pendant cette période critique. De plus, l’induction de l’épilepsie entraine un stress métabolique/malnutrition chez beaucoup d’animaux avec une perte de poids durant les 24 à 48h post-induction que la plupart vont récupérer rapidement au cours de prochains jours.

Tous les animaux de ce projet seront euthanasiés afin de récupérer leurs cerveaux pour des études complémentaires importantes sur la localisation de nos électrodes, et l’expression de nos outils géniques.

Ce projet utilise des modèles de souris adultes épileptiques pour étudier au mieux les épilepsies du lobe temporal chez les patients adultes. En effet, l’étude proposée ainsi que les méthodologies utilisées ne sont pas applicables aux patients. De tous les modèles expérimentaux, le cerveau de souris offre un grand nombre d’avantage : Il est structurellement très proche du cerveau humain, et il est assez gros pour permettre l’utilisation de méthodes d’enregistrements précises. De plus, par rapport au rat ou au primate, la souris permet d’utiliser un éventail très large d’outils génétique, développé dans cette espèce. Enfin, Il existe un très grand nombre de modèles d’épilepsie acquise et génétique qui reproduisent fidèlement différentes épilepsies qui pourrait être utilisé dans de futurs projets pré-cliniques.