Étude de l’efficacité de candidats médicaments sur un modèle de syndrome de l’intestin irritable chez le rat.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est un trouble fonctionnel intestinal dans lequel des douleurs abdominales sont associées à des troubles du transit (diarrhée ou constipation prédominante voire une alternance des 2) et une hypersensibilité viscérale. Les origines du SII, probablement multifactorielles, ne sont pas clairement connues. C’est un trouble fréquent qui touche environ 5 % de la population française. Même si les symptômes sont sans gravité majeure, leur chronicité est responsable de l’altération de la qualité de vie des personnes qui en souffrent. Si de nombreux traitements sont déjà disponibles pour essayer de mieux contrôler les différents symptômes du SII, leur efficacité est souvent limitée, très variable d’un patient à l’autre et leur utilisation s’accompagne fréquemment d’effets indésirables. L’objectif de ce projet consiste donc à évaluer, chez le rongeur, l’efficacité de nouveaux candidats médicaments, ou de nouvelles stratégies thérapeutiques, sur un modèle de distension colorectale. Le test de distension colorectal (CRD) est précédé d’une phase de sensibilisation ayant pour objectif d’abaisser le seuil de sensibilité viscérale comme c’est le cas pour les patients atteints de SII et souffrant d’hypersensibilité.

Ce projet permettra d’apporter une preuve de concept de l’efficacité de nouvelles molécules ou thérapies sur le modèle rongeur du SII. Ces nouvelles stratégies thérapeutiques pourront être testées en clinique afin de les proposer ensuite comme traitement aux patients souffrant de douleur viscérale.

Dans le cadre de ces études, les rats peuvent être administrés avec le candidat médicament du sponsor soit par voie intrapéritonéale (IP), par gavage (PO), par voie sous-cutanée (SC), intra-rectale (IR) ou intraveineuse (IV). Les traitements sont faits le jour du test et/ou en chronique au maximum 3 semaines avant le test. Une sensibilisation sera réalisée par un stress de contention de 2h ou par l’administration IR d’acide acétique. Dans les deux cas, l’animal sera isolé pendant 2h. L’animal sera ensuite placé dans un tunnel de contention et un ballonnet sera inséré dans son rectum afin de procéder au test de distension colorectale. Ce test est précédé de 30 min d’habituation et dure 20 minutes. Des prélèvements de fèces peuvent être réalisés à intervalle de quelques jours pendant la phase de traitement et/ou pendant la phase de sensibilisation (2h). Des prélèvements de sang peuvent être réalisés à la fin du test de distension colorectale. Un prélèvement sous anesthésie gazeuse à l’isoflurane (induction 4%, entretien 2,5% mix air et oxygène) par ponction directe à la veine jugulaire est préconisé. Si le volume de sang souhaité par le sponsor est important (maximum 15% de la volémie), un prélèvement en intracardiaque est alors réalisé sous anesthésie gazeuse et est immédiatement suivi de la mise à mort de l’animal par surdose de produit euthanasiant.

Un des effets indésirables potentiel est lié à l’administration du candidat médicament du sponsor. Le personnel est formé et entrainé aux voies d’administration classiques pour réduire tout risque. Cependant, un problème lors du geste technique ou un effet secondaire du composé testé peut être observé surtout pour les nouvelles molécules innovantes avec peu de recul. La sensibilisation est induite soit par un stress déclenché par une contention partielle et un isolement de 2h, soit par une administration rectale d’acide acétique. Le stress de l’isolement et de la contention est considéré comme aigu et fait partie intégrante de l’induction du SII chez le rat. La mise en place du ballonnet est également une nuisance pour l’animal. Si l’animal est agité, un saignement au niveau de l’anus peut être observé. Malheureusement, un gel lubrifiant ne peut être utilisé car le risque d’expulsion du ballonnet pendant le test de distension colorectale (CRD) serait augmenté.

Les animaux maintenus en vie seront utilisés dans le cadre de formations internes ou d’améliorations de nos procédures (raffinement) ou bien seront réhabilités. Nous estimons que la moitié des projets ne nécessitera pas la mise à mort des animaux et donc que 570 animaux seront gardés en vie. Les animaux seront mis à mort pour des prélèvements d’organes ou suite à un prélèvement de sang en intracardiaque dans les cas où ces échantillons seront nécessaires pour des analyses complémentaires réalisées par le sponsor.

Les modèles de SII développés chez le rat sont très pertinents et permettent d’évaluer l’efficacité de candidats médicaments. Le CRD qui est également pratiqué chez l’Homme peut être facilement reproduit chez le rat. En effet, d’un point de vue pratique, la taille du rat permet l’utilisation de petits ballonnets de distension. Enfin, une bonne corrélation a été observée entre les résultats obtenus chez le rat et les données cliniques. Des rats de 5 à 8 semaines pourront être utilisés. Le ballonnet utilisé est calibré pour des rats idéalement de 6 ou 7 semaines (pesant environ 250 grammes). Cependant, pour certains projets, l’impact du test de distension colorectale sur des rats plus jeunes sera recherché. Inversement, pour des protocoles nécessitant un traitement chronique avec une longue durée de traitement, le test de distension colorectal sera réalisé sur des animaux plus âgés. Le facteur limitant est la taille des tunnels de contention utilisés. En dessous de 180 grammes, l’animal pourra se retourner à l’intérieur et risquera de se blesser. Au-delà de 350 grammes, l’animal sera trop serré dans le tunnel et il y a un risque d’étouffement.