Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-07-18 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-223310)
390 souris vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, 78 réutilisées ensuite et les autres tuées pour prélever la queue et la rate. Génétiquement modifiées, elles reçoivent des injections sous les coussinets des pattes puis dans la queue, avant l’application d’une crème sur la zone dépigmentée, pour tester un inhibiteur contre le vitiligo. Le porteur reconnaît que l’injection dans le tarse peut entraîner une perte partielle de mobilité ou une infection de la plaie. Il indique qu’aucun système de co-culture in vitro ne reconstitue l’ensemble des réponses de la dépigmentation, ce qui rend selon lui le modèle souris « essentiel ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le vitiligo est une pathologie de la peau qui provoque l’apparition de taches blanches de taille plus ou moins importantes et peut toucher l’ensemble du corps, y compris le visage. Ces macules blanches sont la résultante d’une altération des mélanocytes de l’épiderme qui sont les cellules responsables de la pigmentation cutanée. Environ 1% de la population mondiale souffre de cette pathologie qui affecte significativement la qualité de vie des patients. A ce jour, aucun traitement efficace et spécifique n’est disponible du fait de la complexité de cette pathologie et dont la compréhension et l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques restent un enjeu majeur. L’origine de cette pathologie reste à ce jour mal définie mais l’implication de plusieurs facteurs (génétiques, environnementaux ou encore une altération du système immunitaire chez les patients) sont identifiés. Afin d’expliquer la perte des mélanocytes au cours du vitiligo, il a été récemment montré chez les patients atteints de vitiligo un défaut dans le système d’adhésion des mélanocytes au niveau de la peau, entrainant leur perte et ainsi la dépigmentation. Nos travaux ont montré qu’une protéine, la métalloprotéase MMP9, était impliquée dans ce défaut d’adhésion. De plus, la MMP9 a un rôle dans l’activation du système immunitaire, notre système de défense. Nous pensons donc un inhibiteur de MMP-9, seul ou en association avec des traitements en cours d’essais cliniques chez l’homme, représente une stratégie prometteuse pour bloquer la réponse inflammatoire et stabiliser le mélanocyte à la membrane basale de l’épiderme.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La validation de la métalloprotéinase matricielle MMP-9 comme une cible thérapeutique d’intérêt majeur dans le vitiligo et autres dépigmentations post-inflammatoires et le développement d’un inhibiteur de la MMP9 pour application topique. De plus, une association d’un inhibiteur de MMP-9 avec un inhibiteur de Janus Kinase (JAK) semble également une stratégie prometteuse pour bloquer la réponse inflammatoire et stabiliser le mélanocyte à la membrane basale de l’épiderme. Le projet pourrait permettre d’utiliser un inhibiteur de MMP-9 en application topique dans le vitiligo, une maladie dont les besoins thérapeutiques sont majeurs.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris auront à subir deux injections en sous cutanée sous les coussinets des pattes postérieures à une semaine d’intervalle et ensuite deux injections en sous cutanée au niveau de la queue à une semaine d’intervalle également. Le traitement des souris consistera à une application par massage de la crème au niveau de la queue (zone de dépigmentation).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons déjà validé le modèle de souris vitiligo par immunisation sans observer de signe indésirable. Bien que non observés, des erythémes au niveau du sites d’injection de la queue peuvent être observés. L’application en topique des inhibiteurs ne devrait pas engendrer d’effets nocifs sur les souris. Cependant,l’injection dans le tarse peut engendrer une perte partielle de mobilité de l’animal ou l’infection de la plaie
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue des procédures les souris seront mis à mort et nous prélèveront les queues et les rates pour analyses.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Au préalable nous avons évalué l’impact d’un inhibiteur de MMP-9 associé ou non au Ruxolitinib en application topique in vitro dans notre modèle 3D de dépigmentation induite en condition inflammatoire. Il n’existe malheureusement aucun système de co culture in vitro reconstituant l’ensemble des réponses cellulaires impliquées dans la dépigmentation de la peau. Le modèle de souris est donc une étape essentielle pour évaluer l’intérêt thérapeutique d’un inhibiteur de MMP-9 associé ou non à un inhibiteur de JAK tel que le Ruxolitinib.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’étude in vitro au préalable permet de choisir les doses optimales des inhibiteurs à tester sur l’animal et donc de réduire la quantité totale de souris. Nous allons dans un premier temps valider la dépigmentation des souris puis nous identifierons dans la seconde procédure la dose adéquate de JNJ0966 pour réduire cette dépigmentation. Dans un troisième temps l’association avec le Ruxolitinib sera étudier puis nous évaluerons l’intérêt d’une thérapie prévisionnelle. Ces 4 procédures sont importantes pour réduire au mieux le nombre minimal d’animaux afin d’obtenir des analyses comparatives et statistiques suffisantes à la démonstration de l’effet des traitements inhibiteurs utilisés.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le développement d’un érythème au niveau de la zone d’injection et le comportement des animaux seront évalués quotidiennement au cours de la procédure. Les animaux seront hébergés à raison de 5 souris/cage dans un environnement propice à leur bien-être (litière en copeaux de peuplier, tunnels en polycarbonate). Si un impact environnemental est observé (bagarre des mâles entre eux, signes de stéréotypie, prostration, isolement d’un animal…), l’animal sera soigné et mis en isolement. La durée de l’isolement dépendra du comportement de l’animal, en cas de plaie le vétérinaire suivra la guérison et jugera de l’état de l’animal. En ce qui concerne les données de comportement et de physiologie : l’estimation de la souffrance est réalisée par le personnel de l’animalerie. Les critères utilisés sont ceux de Lloyd et al.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous utiliserons des souris transgénique B6.Cg-Tg(KRT14-Kitl*)4XTG2Bjl/J de 4 semaines. Ces souris ont un phénotype noir car elles présentent des mélanocytes au niveau de l’épiderme sur tout le tégument (l’expression du ligand de Kit au niveau du promoteur épidermique kératine-14 permet la rétention des mélanocytes au niveau épidermique) ce qui permet de mieux observer la dépigmentation. De plus, par la persistance des mélanocytes, ces souris ont la capacité à repigmenter. Nous utilisons des souris jeunes de 4 semaines pour s’assurer que le système immunitaire n’est pas altéré du fait du vieillissement de la souris.