Impact de thérapies ciblées en combinaisons dans un modèle murin de tumeur de pancréas

Le cancer du pancréas représente un enjeu majeur de santé publique, avec environ 10 000 nouveaux cas recensés chaque année en France. À l’échelle mondiale, son incidence varie entre 1 et 10 cas pour 100 000 habitants. D’ici 2030, il est prévu que ce cancer devienne la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde. Le but principal de ce projet est de tester l’efficacité d’un nouveau traitement contre le cancer du pancréas. Pour cela, nous utilisons un modèle qui reproduit au mieux ce qui se passe chez l’être humain, notamment l’environnement autour de la tumeur, qui joue un rôle essentiel dans l’évolution de la maladie et dans la résistance aux traitements. Si le traitement s’avère efficace, nous chercherons ensuite à comprendre comment il agit. Nous analyserons la façon dont il modifie les échanges entre les cellules cancéreuses et leur environnement, ainsi que les mécanismes qui contrôlent la croissance des tumeurs, leur survie et leur résistance aux thérapies. Cette étude nous aidera aussi à repérer des marqueurs biologiques pouvant prédire la réponse au traitement, ce qui sera très utile pour adapter de futures stratégies thérapeutiques chez l’être humain.

Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus graves et les plus difficiles à traiter, car il résiste souvent aux thérapies utilisées aujourd’hui. C’est pourquoi il est essentiel de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce projet, nous testons un nouveau traitement ciblé, c’est-à-dire un médicament conçu pour bloquer des mécanismes précis utilisés par les cellules cancéreuses pour se développer et résister. Nous l’évaluons seul, mais aussi en association avec une chimiothérapie classique et/ou un médicament innovant qui bloque une voie très active dans ce type de cancer. Ce choix s’appuie sur les résultats déjà encourageants d’un essai clinique en cours chez des patients atteints de cancer du pancréas. En menant cette recherche, nous espérons mieux comprendre comment ce nouveau traitement agit sur les cellules cancéreuses et leur environnement immédiat (les cellules qui entourent et soutiennent la tumeur). Nous chercherons aussi à identifier dans quelles conditions il est le plus efficace, et comment ses effets peuvent être optimisés en association avec d’autres médicaments. À terme, ces travaux devraient permettre de concevoir des traitements plus performants et mieux adaptés, offrant de nouvelles options thérapeutiques aux personnes atteintes de ce cancer particulièrement agressif.

Les animaux seront soumis à différents types injections 5x/semaine lors des administrations thérapeutiques ainsi qu’une procédure chirurgicale permettant d’accéder au pancréas. Chaque souris sera soumise à des injections pour l’administration d’analgésique. Chacune des injections dure moins d’1 minute. La durée de la chirurgie est estimée à 15 et 20 minutes par animal. En complément, les souris recevront un gavage oral quotidien pour l’administration de certains traitements durant 28 jours. Les souris subiront différentes manipulations chaque semaine pour des pesées, le suivi de la croissance tumorale par échographie mais également une procédure de chirurgie permettant d’injecter des cellules cancéreuse directement dans le pancréas. Ces manipulations peuvent entrainer du stress durant le temps des contentions ainsi que pour l’anesthésie (endormissement et réveil) lors de la chirurgie.

L’anesthésie des animaux peut entrainer une détresse légère et une courte hypothermie. La chirurgie peut entrainer une douleur modérée mais prolongée. Les piqures et contentions peuvent entrainer un stress physique et une douleur légère inférieure à 1 minute. Le développement des tumeurs peut, à un stade avancé (plus de trois semaines après l’injection), perturber le fonctionnement normal des organes et entraîner une perte de poids. La chimiothérapie peut aussi provoquer une faiblesse générale et une perte de poids importante. Le traitement ciblé est administré trois fois par semaine pendant 3 semaines, tandis que la chimiothérapie est donnée deux fois par semaines également durant 3 semaines. Un autre traitement expérimental par gavage (donné le traitement par la bouche) est donné chaque jour pendant 28 jours. Le gavage peut provoquer une inflammation de l’œsophage pour les animaux. Dans ce modèle, le cancer ne se propage pas à d’autres organes.

L’ensemble des animaux étant soumis à la chirurgie seront mis à mort car notre projet nécessite le prélèvement d’organes pour analyse.

Le modèle murin est compatible avec une étude en laboratoire en raison de sa petite taille, de sa manipulation aisée et des nombreux outils destinés à l’analyse des tissus. Le modèle de sourisutilisé est capable de générer des tumeurs pancréatiques dans 100 % des animaux. Il récapitule les aspects génétiques, moléculaires et micro-environnementaux liés à l’évolution de la maladie humaine. Le modèle de souris immunodéficientes (= avec un système immunitaire incomplet) est nécessaire à la réalisation de cette étude, en effet, les cellules injectées dans le pancréas étant d’origines humaines, il faut nécessairement utiliser ce type de souris afin que les cellules injectées ne soient pas rejetées par l’organisme, ce qui empêcherait la prise tumorale. Nous utiliserons des souris adultes âgées de 8 à 12 semaines. A ces âges, les animaux présentent des caractéristiques adultes avec un pancréas développé et fonctionnel et sont réceptifs à la prise tumorale. Les souris utilisées seront de sexe mâles et femelles.