Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-302869)
Évaluer pour un laboratoire l’efficacité de composés contre le psoriasis, l’acné et la rosacée conduit à utiliser 10 010 souris et 900 rats, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. L’inflammation cutanée est provoquée par dix injections sous-cutanées quotidiennes sur deux semaines, puis deux à trois injections intradermiques ou des applications sur la peau, avant l’administration des composés à tester jusqu’à trois fois par jour. Le porteur décrit des atteintes possibles (érythème, œdème, épaississement de la peau, lésions, croûtes, saignements) ainsi qu’une inactivité, une absence de réaction aux stimuli et des vocalisations, qu’il qualifie de transitoires. Il rappelle par ailleurs que ces maladies sont le plus souvent bénignes et provoquent surtout une « gêne esthétique ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet consiste à évaluer l’efficacité thérapeutique de nouveaux composés dans des modèles rongeurs mimant la physiopathologie humaine de maladies inflammatoires cutanées telles que le psoriasis, l’acné et la rosacée. Ces pathologies sont le plus souvent bénignes, elles affectent pour le psoriasis et la rosacée 2 à 3% de la population alors que l’acné vulgaire affecte 80% des adolescents et concerne plus de la moitié des consultations en dermatologie. Ces pathologies inflammatoires chroniques progressent par poussée d’intensité variable et de période de rémission inconnue et engendre ainsi du fait de leurs symptômes une gêne esthétique. Par ailleurs, elles peuvent également dans certains cas évoluer vers des formes modérées voir sévères conduisant à des rhumatismes psoriasiques (20% des cas de psoriasis) ou des hypertrophies au niveau du visage dans 5% des cas de patients atteint de rosacée. De nombreux modèles animaux ont été générés pour mimer la physiopathologie de ces maladies inflammatoires cutanées. Ils ont permis de développer des traitements visant à réduire les symptômes (démangeaisons, rougeurs, présence de squames de pustules, d’œdèmes, …), la gêne occasionnée et ainsi d’améliorer la qualité de vie des patients. Néanmoins aucun traitement curatif n’est à ce jour disponible. Notre objectif premier consiste à développer des modèles de choix permettant de reproduire le plus fidèlement possible la pathologie humaine afin d’évaluer l’efficacité de thérapies innovantes ou de nouvelles combinaisons thérapeutiques. En effet, la découverte récente de nouveaux acteurs cellulaires et moléculaires, l’influence du microbiote cutanée, impliqués dans les diverses phases de la réponse inflammatoire ouvre de nouvelles perspectives de traitement. Notre second objectif sera d’identifier, grâce à ces modèles de choix translationnels avec la clinique, de nouveaux biomarqueurs systémiques ou cutanés, de nouvelles cibles thérapeutiques ou de nouvelles voies de signalisation permettant d’adapter les futures thérapies.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A ce jour il n’existe pas de traitements curatifs de l’acné, de la rosacée ou du psoriasis. Les traitements actuels sont utilisés pour réduire les symptômes ou la gêne esthétique. Par ailleurs, des récidives aux traitements actuels ou des complications observées dans le cadre des thérapies biologiques soutiennent la recherche de solutions thérapeutiques innovantes. Notre projet s’inscrit dans le cadre d’une recherche innovante et translationnelle. L’utilisation de modèle de choix récapitulant la physiopathologie humaine, nous permettra de prédire l’efficacité de nouveaux candidats médicament dans ces pathologies. A plus long terme, les données générées seront utilisées pour déterminer les doses efficaces qui seront évaluées chez les patients dans les phases d’investigation cliniques. L’identification de nouveaux biomarqueurs permettra d’adapter les nouvelles thérapies ou réaliser des combinaisons de traitements efficaces menant ainsi à de la médecine personnalisée pour des patients atteints de formes sévères ou récidivant aux thérapies actuelles.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les gestes techniques concernent tous les animaux : •Immunisation: 10 administrations sous-cutanées quotidiennes sur 2 semaines, durée 30 secondes par administration; •Induction du modèle : 2 à 3 administrations intra-dermiques (durée 30 secondes), séparées de 24h à 72h, ou une application cutanée (durée 30 secondes) une fois par jour, sur une semaine maximum, selon les modèles •Pesées : Durée 30 secondes sur animal vigile, jusqu’à une fois par jour sur la durée des études. •Mesures d’épaisseurs cutanées quotidiennes : durée de 4 minutes maximum sous anesthésie générale, maximum 7 fois. •Mesure de la dilatation des vaisseaux : durée de 1 minute sous anesthésie générale •Prélèvements de sang sur animal vigile ou anesthésié : Durée 30 secondes à une minute; maximum 4 prélèvements par animal sur la durée de la procédure et des périodes de récupération seront mises en place pouvant aller jusqu’à une semaine. •Administrations de composés à potentiel thérapeutique : durée 30 secondes par animal sur animaux vigiles. Fréquence selon voie d’administration, 1 à 3 fois par jour sur une semaine.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ces procédures peuvent engendrer chez quelques individus une dégradation de l’état de santé de l’animal pouvant se traduire par une modification du comportement animal (inactivité, absence de réaction aux stimuli, des vocalisations), des atteintes cutanées sévères (érythème, œdème, épaississement de la peau, lésions, croutes, saignements, …) et une perte de poids. Ces effets surviennent suite au développement de pathologies inflammatoires chroniques cutanées suite à l’application continue de substances maintenant cette inflammation. Néanmoins ces effets sont transitoires. Des points d’intervention anticipés et des points-limites adaptés sont appliqués pour limiter au maximum l’inconfort des animaux.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront mis à mort à l’issue des études. Les modèles décrits ne permettent pas la réutilisation des animaux.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas de modèles in silico ou in vitro qui permettent d’évaluer une potentielle efficacité thérapeutique de composés dans des pathologies inflammatoires cutanées. Seul un modèle animal peut permettre de mimer de manière séquentielle le développement de la pathologie et contenir tous les acteurs cellulaires et moléculaires nécessaires à ces diverses étapes.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les composés auront préalablement été évalués de manière extensive sur une batterie de tests in silico et in vitro. Ces tests permettent de prédire le profil pharmacocinétique du composé (ex : lipophilie, absorption, distribution, métabolisme), de déterminer les caractéristiques d’interaction du composé avec la cible d’intérêt (ex. un récepteur, un canal ionique, une enzyme). En outre, le profil pharmacocinétique chez le rongeur aura aussi été déterminé. De nombreux composés auront donc été éliminés du fait de leur faible performance sur ces tests. La probabilité d’observer une activité sur les modèles qui font l’objet des procédures de ce projet sera par conséquent élevée. Le nombre d’animaux prévu pour ce projet se base sur les données de la littérature et les données de mise en place des modèles. Des tests d’analyses de puissance seront utilisés pour la détermination de la taille des groupes expérimentaux. A posteriori des analyses de puissance rétrospectives seront conduites pour s’assurer de la bonne adéquation du nombre d’animaux par groupe et de la puissance statistique recherchée Ce dernier sera révisé pour les futures études en fonction des résultats obtenus.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés dans des locaux conformes aux standards réglementaires de la directive n°2010/63/UE. Ils seront groupés dans des cages contenant de l’enrichissement et des matériaux spécialisés pour faciliter la nidification. Les procédures potentiellement douloureuses ou source d’inconfort ou de stress se feront sous anesthésie. Les animaux feront l’objet d’une surveillance clinique et sanitaire journalière sur la durée de la procédure. Les locaux d’hébergement font l’objet de surveillance sanitaire régulière par le biais de contrôles environnementaux des systèmes d’hébergement et d’animaux sentinelles. Des soins adaptés seront donnés aux animaux affectés, par ou sous l’autorité du vétérinaire, ou les animaux seront mis à mort selon les méthodes règlementaires et recommandations internes à l’établissement. Un plan d’action sera établi et mis en place lors d’apparition d’évènements inattendus. Le nombre de manipulations sur l’animal sera réduit au strict nécessaire. Le stress lié à la manipulation peut avoir un impact sur la réponse inflammatoire et immunitaire. Des critères d’arrêt anticipés seront mis en place pour chaque procédure afin de réduire tout inconfort, stress, souffrance ou douleur inutile.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La grande majorité des modèles et techniques utilisés dans la recherche médicale et pharmaceutique ont été décrits chez le rat et la souris. De nombreuses données sur les modèles de pathologies inflammatoires cutanées chez le rongeur existent déjà dans la littérature et peuvent être utilisées pour la mise en place des modèles et aider à l’avancement des projets (doses de l’agent inflammatoire, effets de molécules de références etc.) Des souris seront utilisées en majorité car c’est l’espèce la plus décrite et pour laquelle les outils d’analyse sont les plus nombreux. Des rats seraient utilisés si la souris s’avérait ne pas être adaptée pour un projet (par exemple une différence significative d’homologie de séquence de la protéine cible entre la souris et l’homme). Le stade adulte est utilisé : Les données de la littérature indique clairement que les rats et les souris adultes représentent des modèles fiables pour l’évaluation de l’efficacité de composés dans le domaine des pathologies inflammatoires cutanées.