Etude d’innocuité et d’efficacité de molécules destinées au traitement des accidents vasculaires cérébraux dans un modèle d’AVC hémorragique chez le rat.

En clinique, les hémorragies intracérébrales spontanées (HICS) ou AVC hémorragiques, non traumatiques, résultent d’une irruption plus ou moins importante de sang dans le tissu cérébral faisant suite à la rupture d’un vaisseau cérébral. À ce jour, aucune stratégie thérapeutique pharmacologique permettant de réduire les effets délétères d’un hématome sur le parenchyme cérébral n’est disponible. L’objectif de ce projet préclinique longitudinal est de tester des stratégies thérapeutiques innovantes dans un modèle d’AVC hémorragique chez le rat afin d’étudier leur impact sur les volumes hémorragiques et lésionnels grâce à l’IRM, ainsi que sur la récupération fonctionnelle. Pour ce faire, nous utiliserons un modèle d’AVC hémorragique consistant en l’injection latéralisée de collagénase bactérienne dans le striatum. Cette chirurgie, bien documentée, reproduit fidèlement la physiopathologie de l’AVC hémorragique, permettant une meilleure transposabilité des résultats obtenus vers la clinique. L’AVC sera induit sur des rats adultes d’environ 300 g (environ 8 semaines), chez des individus femelles et mâles, afin de reproduire la diversité clinique.

Actuellement, la prise en charge des patients en phase aigüe de la pathologie ne repose sur aucun traitement pharmacologique. Ainsi, il est indispensable depuis des décennies de développer des stratégies thérapeutiques innovantes dans le domaine de l’AVC hémorragique. C’est l’objectif fondamental de ce projet qui consiste en l’exploration de diverses approches thérapeutiques, en employant différents modes d’administration distincts, afin d’évaluer leur incidence sur les aspects cruciaux de l’AVC explicités dans les paragraphes précédents. En cas de résultats défavorables, les différents tests thérapeutiques auront contribué à élargir le champ des connaissances scientifiques dans le domaine de l’accident vasculaire cérébral hémorragique, offrant des enseignements précieux pour orienter de futures recherches et guider le développement de stratégies thérapeutiques novatrices. En présence de résultats encourageants, les molécules fournies par les partenaires industriels seront soumises à des essais cliniques, avec pour objectif ultime la mise sur le marché dans les années à venir. Ces résultats auront également un impact sur la communauté scientifique, stimulant la collaboration entre le secteur public et privé. Les résultats bénéfiques permettront non seulement d’offrir un nouvel espoir aux patients victimes d’AVC, mais également d’encourager la poursuite des travaux de recherche sur des axes thérapeutiques spécifiques. Cette collaboration renforcée entre public et privé favorisera un échange continu d’idées et d’expertise, créant ainsi un environnement propice à l’innovation et à la progression des connaissances dans le domaine. Pour finir, en obtenant l’approbation réglementaire, certaines des thérapies que nous souhaitons tester pourront donc bénéficier à un grand nombre de patients, marquant ainsi une avancée importante dans la prise en charge de l’AVC hémorragique.

Les 1188 animaux de cette DAP seront soumis à une chirurgie au niveau de la tête afin d’injecter de la collagénase dans le cerveau des rats dans le but d’obtenir un AVC hémorragique. Cet acte chirurgical, se déroulant à J0, durera 15 à 20 minutes et l’animal restera endormi environ 30 minutes. La pose d’un cathéter dans la veine de la queue sera nécessaire pour certains animaux afin d’administrer un traitement en intraveineux. La pose de cathéter à travers la peau prendra moins d’une minute. À J0, J1, J5, J7, J14 et J21 en fonction des sous-groupes, les animaux seront soumis à l’IRM sous anesthésie générale, pour une durée variant de 15 à 40 minutes. Tous les animaux ne passeront pas chaque jour. Les animaux passeront également une batterie de tests comportementaux ayant pour but de contrôler les déficits sensorimoteurs après AVC et la récupération fonctionnelle au cours du temps. Ces tests se dérouleront jusque 7 jours avant l’induction de l’AVC pour déterminer l’activité basale, puis à J1, J2, J3, J5, J7, J14 ou J21. Chaque animal passera moins de 15 minutes pour chacun des tests. Une randomisation sera effectuée pour répartir les animaux en plusieurs sous-groupes expérimentaux, afin d’éviter que chaque animal ne participe à l’ensemble des jours d’acquisition et à l’ensemble des tests. Enfin, à la fin du projet, les animaux seront soumis à une ouverture de la cage thoracique pour accéder au cœur et faciliter le prélèvement sanguin par ponction cardiaque. Viendra ensuite soit une perfusion transcardiaque permettant la fixation du cerveau avant son prélèvement soit un prélèvement du cerveau frais. La durée de cette intervention sera comprise entre 10 et 15 minutes pour la perfusion puis 10 minutes pour les différents prélèvements.

Le modèle, par définition, reproduit les effets d’un AVC hémorragique, à savoir des déficits sensorimoteurs induits par les lésions cérébrales due à l’hématome et à l’œdème au niveau cortical et striatal. Les déficits fonctionnels sont considérés comme léger à court et moyen terme dans ce modèle d’AVC, mais peuvent occasionnellement entraîner des pertes d’équilibres et une faiblesse musculaire des membres opposés à la lésion chez l’animal. A long-terme les déficits fonctionnels ne sont plus que légèrement perceptibles. Les tests comportementaux réalisés par du personnel entraîné ne sont pas destinés à induire de la souffrance animale, mais leur répétition fréquente au fil du temps peut engendrer du stress chez les animaux. Un animal trop stressé et incapable de réaliser un test particulier sera exclu de celui-ci. Tout au long de l’étude l’animal peut aisément continuer à s’alimenter, s’abreuver et se fabriquer un nid avec les enrichissements mis à disposition dans la cage.

A la fin du projet, tous les animaux seront donc mis à mort permettant le prélèvement du cerveau post fixation ou frais pour analyse.

Le rat (Rattus Norvegicus) occupe une place importante dans la recherche en neurosciences et plus particulièrement dans le développement de stratégies thérapeutiques. Cette prépondérance découle de divers facteurs, notamment les homologies vasculaires et génétiques entre l’Homme et le rat, le coût relativement bas, et la logistique aisée associée à l’élevage et la stabulation de ces rongeurs. Ces caractéristiques (entre autres) font du rat un modèle animal privilégié pour la recherche préclinique. Dans le contexte spécifique de l’AVC hémorragique, l’utilisation du rat devient incontournable. En effet, il offre la possibilité d’une analyse comparative et critique des résultats obtenus avec ceux de la littérature, renforçant ainsi la fiabilité des conclusions et leur applicabilité potentielle chez l’Homme. Les animaux utilisés seront adultes le jour de l’induction de l’AVC pour un poids moyen d’environ 300 g. Nous effectuerons notre modèle sur des adultes afin de pouvoir comparer les données de cette étude avec celles déjà disponibles dans notre laboratoire et dans la littérature scientifique du domaine.