Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-04-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-360536)
320 souris vont être utilisées, 310 tuées à l’issue et 10 gardées vivantes pour l’apprentissage d’un prélèvement, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré. Elles reçoivent une greffe de cellules de cancer du poumon et de carcinome de Merkel sous la peau, des injections intraveineuses répétées en cône de contention et des prélèvements de sang, pour tester un biomédicament anticancéreux avant un essai clinique. Le porteur renvoie ces retombées cliniques au conditionnel, l’objectif immédiat restant de fixer la dose optimale du produit. Il affirme que le comportement du médicament dans un « organisme entier » rend le modèle murin « indispensable ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet a pour objectif d’utiliser un anticorps médicamenteux qui a montré in vitro son efficacité thérapeutique sur les cellules de cancers cutanés et pulmonaires agressifs. L’objectif du présent projet est d’optimiser le schéma thérapeutique du produit étudié dans le but de mettre en place un essai clinique chez l’humain. Ce projet doit donc permettre de déterminer l’effet dose- réponse du traitement envisagé, la dose minimale efficace et la dose optimale permettant d’observer une réponse objective durable sur la régression tumorale.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet doit permettre de déterminer l’effet dose- réponse du traitement envisagé, la dose minimale efficace et la dose optimale permettant d’observer une réponse objective durable sur la régression tumorale en modèle de xénogreffe murin de lignées de CCM et de SCLC. Ainsi, ces résultats permettront tout d’abord l’obtention d’informations préliminaires sur la tolérance de produit, permettant d’orienter une étude de tolérance à mener sur une seconde espèce de rongeur (rats). L’objectif plus global est donc d’optimiser le schéma thérapeutique du produit étudié dans le but de contribuer à la mise en place d’un essai clinique de phase 1.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris recevront par voie sous-cutanée des cellules de CCM (carcinome à cellules de Merkel) et des SCLC (cancer à petites cellules du poumon) afin d’établir le modèle tumoral. Les animaux seront injectés au maximum deux fois par semaine en intraveineuse avec le biomédicament ou le placebo. Pour cela les souris seront placées dans un cône de contention le temps de l’application de la pommade anesthésiante et de l’injection en intraveineuse (5-10 minutes par intervention). Un prélèvement unique de sang en submandibulaire sera réalisé sur chaque animal durant l’étude à 4 jours et 21 jours après inclusion dans l’étude (intervention d’environ 5 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux pourront subir un stress lors des différentes contentions pratiquées : une contention pour l’injection des cellules tumorales en sous cutanée, et pour le prélèvement en submandibulaire. Un cône de contention en inox sera utilisé pour maintenir les souris lors des injections en intraveineuse, le stress induit par cela sera limité par l’habituation au cône réalisée avant le début de l’inclusion dans l’étude. Une gêne ou légère douleur pourra être subies par les souris lors du prélèvement en submandibulaire, des injections en sous cutanées ou en intraveineuse mais cela sera limité par l’application de la pommade anesthésiante. Les tumeurs étudiées sont non douloureuses chez l’Homme, chez la souris aucun signe de douleurs n’a été observé durant les études in vivo précédentes. Le point limite décrit pour la taille tumorale permet à la souris de ne pas être gênée par la tumeur que ce soit sur son activité locomotrice ou alimentaire. Une sédation avec injection en intrapéritonéal sera effectuée avant la mise à mort par élongation cervicale afin de limiter toutes douleurs chez l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation de la masse finale des tumeurs impose la mise à mort de l’ensemble des souris tumorisée. Les 10 souris prévues pour l’apprentissage du geste technique de prélèvement en submandibulaire seront gardées en vie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’efficacité du biomédicament a été préalablement démontrée in vitro et in vivo sur les cellules de cancers cutanés et pulmonaires agressifs. L’étude préliminaire in vivo a consisté à évaluer l’efficacité d’une première posologie qui induisait une stabilisation de la croissance tumorale. D’autres schémas thérapeutiques ont ensuite été testés entrainant une regression quasi complète des tumeurs. Cette nouvelle étude consistera à tester différents schémas thérapeutiques afin d’optimiser l’efficacité du traitement sur d’autres lignées tumorales afin de prendre en compte la diversité des CCM (Carcinome à cellules de Merkel) et des SCLC (cancer à petites cellules du poumon). Cette nouvelle étude apportera des informations clés pour la détermination de la dose et du schéma thérapeutique optimal permettant à la fois une réponse anti-tumorale complète et une bonne tolérance du produit. Ces éléments, essentiels pour le développement d’un nouveau biomédicament et de son évaluation en phase I, nécessitent le passage par un modèle in vivo.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La détermination du nombre de groupes et les doses testées sont basées sur les résultats des tests de cytotoxicité in vitro et in vivo préalablement réalisés au laboratoire réduisant ainsi le nombre de souris utilisées. Le nombre de souris utilisé permettra la réalisation de tests statistiques robustes.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour les injections en intraveineuse, les souris seront maintenues dans un cône de contention en inox, pour leur générer moins de stress lors de cette manipulation, les souris seront habituées à cette contention 2 fois par semaine avant leur inclusion dans l’étude. De plus, une pommade anesthésiante sera appliquée avant chaque injection en intraveineuse, et une friandise sera donnée aux souris après. Afin de limiter les souffrances lors de l’euthanasie, un sédatif sera injectée en intrapéritonéal avant le sacrifice.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le seul modèle disponible étant des lignées carcinomateuses humaines, l’utilisation d’un modèle murin immunodéficient est indispensable. Les souris NOD/ SCID sont un modèle de référence dans les études de xénogreffes. Le seul modèle disponible étant des lignées tumorales humaines, l’utilisation d’un modèle murin immunodéficient est indispensable. Les souris utilisées sont un modèle de référence dans les études de xénogreffes. Les souris seront receptionnées à 6 semaines de vie, et utilisées à 7 semaines après leur semaine d’acclimatation. Elles seront ainsi dans un stade physiologique de croissance, stade utilisé usuellement dans ce modèle de carcinome et optimal pour évaluer toute toxicité pouvant être liée au traitement par le biomédicament.