Etudes de pharmacologie de sécurité chez le rongeur (Rat, Souris) : Evaluation des effets des candidats médicaments sur la fonction respiratoire et le système nerveux

L’objectif de ce projet est d’évaluer de potentiels effets liés aux médicaments sur les systèmes vitaux de l’organisme tels le système respiratoire et le système nerveux. Les effets potentiellement indésirables d’un ou plusieurs composés pharmaceutiques sont évalués après administration unique ou répétée chez le rat ou la souris. Ces études de pharmacologie de sécurité entrent dans le cadre réglementaire du développement de médicament et sont exigées avant la première administration chez l’Homme. Le présent projet comprend 2 procédures de pharmacologie de sécurité chez le rongeur et couvre l’évaluation de la fonction respiratoire (procédure 1) et du système nerveux (procédure 2).

Le projet est réalisé dans un cadre réglementaire, conformément aux lignes directrices. Il s’agit d’un prérequis indispensable à la réalisation de la première administration chez l’Homme conformément aux lignes directrices et aux recommandations ICH (éditées par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)). Les bénéfices escomptés sont la détermination de marge de sécurité dans les doses de médicaments lors de la première administration chez l’Homme. Le but est d’assurer la sécurité des futurs médicaments. Les doses à administrer aux volontaires sont déterminées grâce à ces études et permettent d’assurer l’absence d’effets secondaires sur les fonctions vitales telles que la fonction respiratoire et le système nerveux.

Les animaux sont généralement traités par une voie d’administration identique à celle envisagée chez l’Homme (orale, intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse…). Il s’agit, le plus souvent, d’une administration unique. Parfois, l’administration peut être répétée. La durée de l’administration est généralement rapide (quelques secondes à quelques minutes) et peut atteindre au maximum 1 heure dans le cas de perfusion intraveineuse. La durée totale des études est de maximum 7 jours. Des prélèvements de sang, de fèces ou d’urine pourront être réalisés au cours du temps et analysés afin d’établir des bilans de santé et de déterminer les taux de médicaments chez les animaux. Ces prélèvements sont réalisés à une fréquence et aux volumes conformes aux recommandations éthiques en vigueur. Les animaux seront examinés quotidiennement afin de déceler tout signe clinique. Le poids corporel sera mesuré à différents temps au cours du projet. Les animaux seront euthanasiés à la fin du projet et un examen microscopique pourrait être réalisé sur les tissus collectés si nécessaire. Une mise dans des cages permettant de récupérer les fèces et les urines est parfois nécessaire, au maximum pendant 16h. Dans certaines situations, les animaux peuvent être soumis à un hébergement individuel dans leur cage mais, dans ce cas, leur environnement est amélioré. Il ne s’agit pas d’isolement : les contacts visuels, auditifs, olfactifs entre animaux sont maintenus. Lors des tests sur la fonction respiratoire, les animaux sont hébergés dans les chambres permettant l’enregistrement des paramètres respiratoires. Ils n’ont pas accès à la nourriture ni à l’eau pendant une période de 8h maximum. Lors des tests sur le système nerveux, le comportement des animaux est finement observé, avec une manipulation et une contrainte très limitée.

Les effets indésirables attendus correspondent aux effets pharmacologiques du produit administré (ex : action au niveau de la respiration ou du comportement), à l’inconfort, au stress et/ou à la douleur transitoires liés aux procédures (ex : manipulation et contention des animaux, administration en dose unique ou répétée). Une perte de poids peut être observée par exemple. En particulier, la mesure des paramètres respiratoires se fait alors que les animaux n’ont pas accès à la nourriture ni à l’eau. La durée maximum des enregistrements est de 8h.

Les animaux utilisés dans le cadre de la pharmacologie de sécurité sont des animaux naïfs n’ayant reçu aucun traitement au préalable. Ces animaux sont généralement acceptés dans ces études en fonction de critères d’âges et de poids très strictes, facilitant une comparaison avec les données historiques obtenus conformément à ces critères. Enfin, pour éviter toute interaction entre plusieurs composés évalués sur un même animal, tous les animaux de ce projet seront euthanasiés à la fin de chaque étude.

Les espèces rat et souris sont des espèces de laboratoire très largement utilisée en recherche biomédicale (littérature et connaissance très larges) et sont couramment utilisées lors du développement de nouveaux médicaments. Ce sont des modèles acceptés par les autorités assurant la protection de la santé publique en évaluant les bénéfices et les risques. Le choix de l’espèce/souche est dicté par différents facteurs : résultats déjà existants (essais préliminaires in vitro et in vivo), voie d’administration et parfois sur la base des données historiques sur de médicaments similaires. De façon standard, les rats et les souris seront âgés de 6 à 10 semaines et 6 à 8 semaines, respectivement, correspondant à un développement « jeune adulte » de croissance et de développement nécessaire et suffisant pour conduire les expérimentations (capacité fonctionnelle des organes, volume circulant, etc.).