Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-05-10 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-388231)
44 macaques à longue queue vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chaque animal reçoit une injection intraoculaire d’un outil de thérapie génique sous anesthésie générale, des examens oculaires répétés et deux prélèvements sanguins, avant le prélèvement des deux yeux et la mise à mort, pour tester une correction de la maladie de Stargardt. Le porteur retient le primate car la fovéa, région ciblée de la rétine, n’existe que chez les simiens. Il présente l’étude comme une preuve de concept en vue d’essais chez l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Stargardt est une maladie aveuglante de l’œil pour laquelle il n’existe encore pas de traitement à ce jour. Elle est caractérisée par une dégénérescence progressive des cellules photosensibles de la partie centrale de la rétine et touche 1 personne sur 20000 à 30000. Les patients présentent une atteinte progressive de la vision centrale impactant de manière significative la lecture, la conduite, la reconnaissance faciale et la perception des couleurs mais conservent la vision périphérique. La maladie de Stargardt est d’origine génétique et a pour cause dans 20% des cas une mutation d’un gène appelé ABCA4 présent sur le chromosome 1. Cette modification du gène par rapport à un gène normal entraine par conséquence une altération de son fonctionnement et de l’activité des cellules photosensible de la rétine. En effet, chez des personnes présentant une vision normale, ce gène est responsable de la synthèse d’une protéine impliquée dans l’élimination de déchets cellulaires (acides rétinoïdes) produits par les photorécepteurs de la rétine lors du cycle normal de la vision. Le dysfonctionnement du gène mène à l’accumulation de ces déchets et plus gravement à la dégénérescence progressive des cellules photoréceptrices de la rétine. Les avancées de la recherche en thérapie génique permettent aujourd’hui de modifier le matériel génétique de certaines cellules pour guérir des maladies liées à l’atteinte du génome. Plus précisément, les nouvelles approches d’édition du génome sont très prometteuses et permettent aujourd’hui de modifier précisément des parties spécifiques de gènes présentant une ou plusieurs mutations. La force de ces outils est telle qu’elle permet de modifier de manière extrêmement précise une petite partie de gène sans altérer le reste de l’ADN. Ces nouvelles approches permettent aujourd’hui d’espérer positivement pourvoir corriger des mutations pouvant causer des pathologies oculaires sévères chez l’Homme. C’est ainsi dans ce cadre que ce projet s’inscrit avec pour objectif d’étudier les effets de l’injection d’un outil génétique correcteur du gène déficient et notamment s’assurer de sa bonne intégration dans les cellules photosensibles de la rétine chez le primate non-humain.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A terme, le bénéfice de cette étude sera d’établir une preuve de concept solide scientifiquement permettant de pouvoir transposer directement cette technique comme outil thérapeutique fiable pour le démarrage d’essais cliniques chez l’Homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions seront menées chez le macaque cynomolgus et toutes seront réalisées sous anesthésie générale. Les interventions seront les suivantes : (1) réalisation d’examens oculaires : 1 examen réalisé pré-injection puis plusieurs examens d’environ 20-30 minutes par animal à raison d’un examen toutes les deux semaines pendant la phase d’incubation (minimum 3 mois) ; (2) injections intraoculaires de la solution thérapeutique (une seule chirurgie par animal d’une durée d’environ 1h) ; (3) deux prélèvements sanguins réalisés sous anesthésie générale (10 minutes par prélèvement) ; (4) prélèvement des yeux réalisé sous couverture analgésique et anesthésie profonde suivi de la mise à mort de l’animal (durée totale 60 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances attendues sur les animaux sont un stress provoqué par la réalisation de certains gestes techniques tels que la capture de l’animal, les contentions répétées (2x par jour pendant 7 jours post injection) pour l’administration de pommade oculaire, une légère perte de poids consécutive à l’opération et le maintien en infirmerie les jours suivant les injections intraoculaires. Une légère douleur liée à l’injection intramusculaire de l’anesthésique pour la réalisation des gestes techniques (OCT, Injection intraoculaire d’AAV sous anesthésie générale) peut être observée également. Les chirurgies, bien que réalisées sous anesthésie générale et couverture analgésique, peuvent engendrer un leger inconfort au niveau de l’oeil le jour précédent l’injection et provoquer dans de très rare cas une légère réaction inflammatoire indolore au niveau de la sclère (autour du point d’entrée de la micropipette d’injection).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de la procédure, les animaux seront mis à mort. En effet, un prélèvement des deux yeux réalisé sous anesthésie profonde sera nécéssaire pour analyse des tissues oculaires nécéssitant la mise à mort de l’animal suite au prélèvement.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Stargardt affecte les cellules photoréceptrices de la fovéa, c’est pourquoi l’utilisation de modèles animaux « inférieurs » tels que les rongeurs n’est pas possible car ils ne possèdent pas de fovéa, structures oculaires cible dans cette étude. De plus, les vecteurs viraux qui seront utilisés ont été testés et validés in vitro sur des explants rétiniens humains et permettent de restaurer la sensibilité à la lumière. Toutefois, aucune étude in-vitro ou substitutive ne permet à ce jour de reproduire les manifestations observées dans la pathologie humaine. La maladie de Stargardt est une maladie de la vision invalidante pour laquelle il n’existe pas de traitement à l’heure actuelle. La technique proposée dans ce projet aura pour objectif la validation d’une preuve de concept visant à plus long terme une application pour des études cliniques chez l’Homme. Ce passage à la clinique nécessite donc une validation dans un modèle animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux utilisé pour ce projet a été réduit à son maximum afin d’obtenir des résultats statistiquement fiables pour chacune des condition nécéssaire pour valider la bonne intégration de la construction génétique injectée. Quarante quatre macaques Cynomolgus seront ainsi utilisés sur 5 ans.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour chaque procédure réalisée, les interventions seront réalisées sous anesthésie générale complétée par des compléments analgésiques et anti-inflammatoires. L’ensemble des méthodes expérimentales ont été pensées et choisies pour éviter toute souffrance des animaux. Leur état de santé sera surveillé tout au long de l’étude et évalué grâce à la mise en place de points limites. Ces points limites permettront d’intervenir immédiatement s’il y a signe de souffrance en cas d’effets indésirable et de veiller au bien-être des animaux. Ces derniers seront hébergés au minimum par paire, dans des animaleries respectant les standards prévus par la réglementation et un programme d’enrichissement adapté sera mis en place tout au long de l’étude (ex : enrichissements structurels, jouets, litière pour fourrager, nourrissage à la main).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La maladie de Stargardt est une maladie altérant spécifiquement les photorécepteurs de la partie centrale de la rétine. Cette région de l’œil contient les cellules (cônes) nécessaires à la vision des couleurs et n’est pas présente chez le rongeur, les chiens ou les porcs ce qui invalide par conséquent leur utilisation pour ce type d’étude. Le primate non-humain a ainsi été choisi car la fovéa n’est présente que chez les simiens (homme inclus). Le modèle PNH choisi et accessible est le macaque Cynomolgus. Cette espèce est l’une des espèces de PNH les plus utilisées en recherche pour ce type d’étude. En effet, le macaque Cynomolgus présente une structure anatomique de la rétine comparable à celle de l’Homme avec la présence de la fovéa. Ce projet sera réalisé avec des animaux jeunes adultes âgés de 3 à 15 ans de manière à ce que les structures oculaires soient développées.