Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-07-30 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-479140)
4 140 souris et 828 rats vont être utilisés, tous tués à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Une chirurgie injecte un vecteur viral directement dans le nerf sciatique ou le nerf trijumeau, une deuxième comprime le trijumeau, une troisième serre le nerf facial, une quatrième provoque une neuropathie traumatique, et tous les animaux passent ensuite une électrophysiologie sous anesthésie puis des tests comportementaux tous les quinze jours. Le porteur annonce des douleurs post-opératoires de quatre jours, des douleurs neuropathiques et une baisse de mobilité de six à dix semaines, ainsi qu’une obésité et une hyperglycémie chez les animaux rendus diabétiques. Les bénéfices, eux, sont datés : premiers essais cliniques entre 2027 et 2029, mise sur le marché entre 2029 et 2032.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le système nerveux périphérique (SNP) est composé des nerfs qui commandent les mouvements et renvoient au cerveau les sensations ressenties par le corps. Par exemple, le nerf sciatique étudié dans ce projet est situé dans les patte arrières permettant à la fois de les faire bouger et de ressentir des sensations perçues au niveau des pattes (toucher, douleur, température…). Le nerf trijumeau va permettre de faire bouger le visage (mordre, mâcher, …) et de recevoir les informations proprioceptives (toucher, douleur…). Les nerfs sont composés de fibres (les axones) et des cellules de Schwann formant une membrane autour des axones, la gaine de myéline, qui est isolante, protectrice et nutritive. La plupart des maladies du SNP a pour origine la perte progressive de la gaine de myéline (démyélinisation) ou celle des axones engendrant des troubles moteurs et sensoriels handicapants. La dégradation des axones et la démyélinisation sont réversibles. Ces maladies sont soit innées, c’est-à-dire d’origine génétique (héréditaire), comme les maladies de Charcot-Marie-Tooth ou l’hypersensibilité à la pression ou bien acquises, comme les neuropathies (maladie des nerfs) traumatique (causée par une blessure) ou diabétique (causée par le diabète). Il n’existe aucun traitement. Cependant, des études réalisées sur des cultures cellulaires et chez les animaux ont mis en évidence des cibles sur lesquelles agir pour arrêter le processus de démyélinisation engagé dans ces maladies. L’objectif du projet est de valider notre approche thérapeutique, basée sur une thérapie génique qui utilise des vecteurs viraux, pour introduire dans les cellules des nerfs des patients, des candidats médicaments au potentiel anti-démyélinisant pendant plusieurs années lors desquelles les troubles moteurs existants et la progression de la maladie seront diminués. Ces vecteurs viraux sont les plus utilisés et ont été cliniquement et commercialement validés. Afin de savoir si nos traitements seront efficaces aux stades précoces et tardifs de la maladie, nous administrerons les traitements soit en amont, soit après l’apparition des premiers symptômes dans des modèles de rongeurs de ces maladies. D’autre part, nous analyserons les nerfs prélevés sur les animaux à la fin de chaque procédure afin d’évaluer l’effet des candidiats médicaments sur l’état de myélinisation des nerfs malades.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avantages à court-terme : – démontrer l’efficacité de notre stratégie thérapeutique. – sélectionner les produits efficaces pour de futurs essais cliniques. – créer une banque de tissu. – publication des résultats. Avantages à long terme : – Administration chez l’homme d’un traitement stable (>10 ans d’après la durée d’efficacité des vecteurs viraux selon les études précédentes) et non toxique. L’injection locale envisagée n’abîme pas le nerf et évite une dissémination des vecteurs dans tout l’organisme. – diminution des symptômes existants – arrêt de l’évolution et possible réversion de la maladie. Premiers essais cliniques chez l’homme entre 2027 et 2029 et l’approbation pour une mise sur le marché entre 2029 et 2032.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Quatre types de chirurgies o La première chirurgie sera réalisée une seule fois par animal sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent et consistera à administrer un candidat médicament directement dans les nerfs sciatiques ou le nerf trijumeau. Elle durera 15-30 min, la finesse des aiguilles de verre permet de limiter les dommages du nerf. Après injection au niveau du nerf, la peau sera suturée. Aucun autre organe que la peau ne sera incisé. o La deuxième chirurgie de compression unilatérale du nerf trijumeau sera effectuée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 504 souris et 184 rats au maximum. Elle durera 10 à 15 minutes. o La troisième chirurgie de constriction unilatérale du nerf facial sera effectuée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 1504 souris et 184 rats au maximum. Elle durera 10 à 15 minutes. o La quatrième chirurgie d’induction de neuropathie périphérique traumatique sera réalisée une seule fois sous anesthésie générale par du personnel formé et compétent chez 504 souris au maximum. Elle durera 20 minutes. – L’électrophysiologie du nerf sciatique sera réalisée une seule fois chez tous les animaux sous anesthésie générale. Aucune incision n’est nécessaire. Elle dure 30 minutes. – Les tests comportementaux seront réalisés chez tous les animaux une fois tous les quinze jours sur des animaux vigiles. Chaque session de chaque test dure 15 min maximum.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nuisances :Chirurgies d’après les recommandations des bonnes pratiques vétérinaires. – Douleurs post-opératoires (4 jours) traitées par des analgésiques puissants – Maladies : douleurs neuropathiques, diminution légère à modérée de la mobilité (6 à 10 semaines) qui ne sera mise en évidence que dans les tests comportementaux-Tests comportementaux : léger stress (15 min par jour). Nuisances associées au diabète: obésité et hyperglycémie (6 à 10 semaines, évolution progressive).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés en fin de procédure car nous prélèverons leurs nerfs pour étudier l’effet du traitement sur leur pathologie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La biologie de notre système d’étude, qui repose principalement sur une profonde collaboration entre les cellules de Schwann et les axones qu’elles couvrent, rend difficile la modélisation in silico et la reproduction complète du système in vitro. Il existe des méthodes pour étudier la myélinisation in vitro mais la myéline obtenue par ces méthodes reste très fine et immature. Etant donné l’immaturité de la myéline en culture, il a été montré que les mécanismes moléculaires impliqués dans la formation, la dégénération, la régénération du nerf périphérique ne sont reproduits que partiellement in vitro. L’utilisation d’animaux à des fins scientifiques reste donc le seul véritable moyen d’aborder ces problèmes et de trouver des solutions aux maladies humaines du nerf.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En nous basant sur la littérature et nos données internes, nous avons réalisé des tests statistiques afin de déterminer le nombre d’animaux pour chaque groupe expérimental et limiter ainsi le nombre d’animaux aux stricts besoins des procédures en place. Les deux sexes seront utilisés dans tous les modèles rongeurs de ce projet car il n’a pas été montré de différences significatives dans l’expression de la maladie entre les deux sexes pour les âges et les tests que nous allons étudier. Afin de réduire le nombre d’animaux, ils proviendront de fournisseurs ou si possible générés par FIV (fécondation in vitro).
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les rongeurs auront une période d’acclimatation d’une semaine lors de laquelle une habituation à la contention (gentle handling) sera effectuée tous les jours durant une minute par les expérimentateurs en vue de diminuer le stress. – Les conditions d’hébergement des rats et souris respecteront les bonnes pratiques en matière d’hébergement (matériel de nidification, copeaux, frisottis et cello dome). Pour les femelles gestantes isolées : ajout de matériel de nidification à leur arrivée, une séparation (portée non entière) avec les nouveau-nés limitée au strict minimum. – De plus, le personnel formé et compétent augmentera la fréquence du change des cages et des biberons des souris diabétiques. – La méthode d’injection locale des vecteurs viraux est un raffinement par rapport à l’injection systémique (diminution de leur dissémination et des effets secondaires). – Observations quotidiennes des animaux par du personnel formé et compétent. – Fiche individuelle de suivi de pré- per et post-chirurgie – Evaluation post opératoire de l’état clinique des animaux (un scoring corrélé à l’intensité de la souffrance), à l’aide de plusieurs fiches adaptées aux besoins spécifiques des lignées, aux nouveau-nés et au suivi post-opératoire. Selon les scores des animaux, il y aura une discussion avec le vétérinaire et/ou la Structure du Bien Etre Animal (SBEA) pour décider des soins à apporter. Si le score cumulé atteint 10, ou si un paramètre scoré à 5 est observé, une euthanasie de l’animal sera faite immédiatement. De manière générale nous mettrons en œuvre des actions adaptées, par exemple en cas de déshydratation : apport d’eau gélifiée ou injections sous-cutanées d’une solution isotonique d’électrolytes. o En cas de perte de poids ou d’état affaibli : nourriture humide et d’eau gélifiée sur le sol de la cage – Sédation préalable des souris et des rats avant leur euthanasie.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nous avons sélectionné des modèles animaux reconnus pour modéliser fidèlement les symptômes sensorimoteurs des neuropathies périphériques étudiés dans ce projet et dans lesquels nos produits, construits pour reconnaitre des cibles à la fois humaines et de rongeurs, seront actifs. D’autre part, les premières études de preuves de concept de nos candidats médicaments ont été apportées chez le rongeur justifiant de poursuivre nos recherches avec ces espèces. Notre objectif est de tester l’efficacité des traitements soit au début de l’apparition des symptômes pour prévenir la démyélinisation pathologique ou la dégénération axonale (stade précoce), soit une fois ceux-ci bien installés (stade tardif) afin bloquer la progression de la maladie ou de favoriser la régénération. Rat/souris : mâle et femelle juvéniles et adultes Nouveau-nés : J1 à J4 pour les souris, J6 à J7 pour les rats Femelles gestantes pour fournir les nouveau-nés: elles arrivent pendant le dernier tiers de gestation et sont gardées jusqu’au sevrage de leur portée.