Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2025-02-12 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-518450)
Sur 304 macaques crabiers utilisés dans ce projet, 116 seront transférés vers d’autres projets après accord du vétérinaire et 188 tués pour prélèvement d’organes, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré. Chacun reçoit de une à quinze administrations d’un candidat médicament, subit jusqu’à neuf prélèvements sanguins par semaine, des prises de température rectale, une télémétrie sur vingt-quatre heures et un examen ophtalmologique sous anesthésie. Le nombre d’animaux, de un à trois par sexe et par dose, ne repose sur aucun calcul statistique. Le porteur conclut qu’il est « indispensable » de passer par une espèce non-rongeur avant la première administration chez l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il reste encore de nombreuses pathologies pour lesquelles les besoins thérapeutiques ne sont pas satisfaits. L’objectif principal de la Recherche Pharmaceutique est de développer de nouvelles molécules à visées thérapeutiques qui seront évaluées durant des essais cliniques. Pour cela, un profil de sécurité de ces nouvelles molécules doit être établi conformément à la réglementation. Les études préliminaires vivo de sécurité non clinique interviennent précocement dans le processus de développement pharmaceutique et ne sont réalisées que sur des molécules testées au préalable sur les méthodes alternatives disponibles. Ces études préliminaires sont généralement de courte durée (entre 1 jour et 2 semaines, peuvent exceptionnellement aller jusqu’à 4 semaines dans le cas de molécule de type biologique) et utilisent un nombre restreint d’animaux. Leur objectif est d’identifier le profil cinétique, les potentiels effets secondaires et de cibler la gamme de doses à tester dans les futures études réglementaires. La conception de ces études est optimisée de manière à obtenir un maximum d’informations pour rendre plus efficace l’utilisation de ces animaux. En effet, en fonction des données disponibles du médicament, les examens pourront inclure certains paramètres cliniques (suivi du comportement, de la température, du poids, de la consommation alimentaire), hématologiques, biochimiques et cinétiques nécessitant des prises de sang ou encore histopathologiques par autopsie. Ces analyses seront adaptées à la molécule étudiée et à la pathologie concernée. Les études réalisées dans ce cadre ont pour but d’aider à choisir les doses pour les études réglementaires précliniques et, à terme, permettre de sécuriser la première administration du candidat médicament chez l’humain. Dans le cadre de ce projet, différents médicaments (molécule chimique ou biologique, thérapie génique, anticorps) pourront être testés en fonction des études réglementaires à réaliser.. Cela pourra inclure l’évaluation de médicaments avec une indication en cardiologie, en oncologie, en neuropsychiatrie ou pour le traitement de pathologies métaboliques et maladies auto-immunes. Liste des études concernées – Etudes précoces d’évaluation du profil cinétique et/ou du métabolisme chez le macaque cynomolgus – Etudes précoces d’évaluation de la toxicité de courte durée chez le macaque cynomolgus – Evaluation du profil toxicologique et toxicocinétique chez le macaque cynomolgus
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est d’évaluer très précocement la toxicité éventuelle de candidats-médicaments en ajustant au mieux les doses et le schéma expérimental des études réglementaires (diminution des contraintes pour l’animal). Détecter le plus précocement possible des effets potentiellement toxiques des candidats-médicaments en développement permettra en plus d’assurer la réduction du nombre d’animaux qui seront utilisés à des fins de recherche pour sécuriser in fine l’utilisation chez les patients.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études incluses dans ce projet ont une durée de 1j à 4 semaines selon le mode d’administration prévu chez l’humain. Les voies d’administrations (orale ou parentérale) sont celles prévues chez l’Homme. Des examens réguliers seront faits à l’aide de matériel adapté à l’espèce et incluent : observations cliniques, prise de température corporelle (mesure rectale), prélèvements de sang pour vérifier les paramètres hémato-biochimiques et vérifier le passage du médicament dans le sang, examen cardiologique (ECG ou mesure de pression artérielle généralement par télémétrie non invasive sur 24h maximum), collecte d’urines sur 24h maximum (via des entonnoirs placés sous les unités d’hébergement), examen ophtalmologique (sous anesthésie, technique non invasive, en début et en fin d’étude : 30minutes maximum/examen ). Administration des traitements : voie IV (de quelques secondes à 30 minutes si perfusion) et PO (moins d’une minute) et sous-cutané (moins d’une minute); en fonction de la procédure, 1 à 15 administrations max Prélèvements sanguins : durée du prélèvement (moins de cinq minutes) 9 temps maximum sur plusieurs jours par semaine en fonction du type de candidat médicament (exemple : anticorps). Le volume total prélevé par semaine ne dépassera jamais à 7.5 % du volume total circulant
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fonction de la classe des produits et de la dose, on pourrait s’attendre à avoir, comme mentionné dans notre grille des points limites, des changements ou modifications de l’apparence (ex : absence de toilettage), du rythme respiratoire, de la consommation alimentaire et hydrique, de la température corporelle, de l’activité comportementale, des fonctions digestives et poids corporel. On s’assurera que la somme des observations ne dépassera le degré de sévérité mentionné dans chacune des procédures en mettant des actions correctives avec le support du vétérinaire du centre.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’euthanasie des animaux est envisagée pour effectuer des prélèvements d’organes et analyse histologique/biochimique post-mortem des tissus. Les autres animaux gardés en vie pourront être réutilisés dans d’autres projets après accord du vétérinaire 304 animaux au total dont 116 réutilisés et 188 euthanasiés.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe pas à l’heure actuelle de méthodes alternatives à l’utilisation d’animaux pour définir les marges « sécurité » d’un candidat-médicament. Il est indispensable de passer sur une espèce non-rongeur pour sécuriser le passage d’un composé en développement clinique (demande réglementaire).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour ces études, on utilise 1 à 3 animaux/sexe/dose en tenant compte de la disponibilité de données historiques pour de nombreux paramètres étudiés et de leur variabilité. Le choix du nombre d’animaux dépend de la variabilité des paramètres étudiés. Il n’y a pas d’études statistiques utilisées dans ce cas. Le nombre d’animaux est classiquement défini pour répondre à l’objectif de ces études.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans les études de sécurité non clinique, il est rarement fait usage de médicaments qui risquent d’interférer avec le produit à étudier et on s’appuie sur les fiches de point-limite pour prise de décision rapide (arrêt de la dose, euthanasie de l’animal etc…). Cependant, ponctuellement, le vétérinaire peut intervenir et décider de la mise en place de soins spécifiques (adaptés à l’observation notée). Au cas par cas, on peut mettre en place des modifications des conditions d’hébergement pour raffinement (ex : chauffage en cas d’hypothermie suite à l’administration d’un traitement) et mettre en place des techniques de raffinement telles que l’habituation par renforcement positifs (training) Une grille de points limite est employée afin de limiter la souffrance inutile de l’animal en permettant de mettre des actions correctives.Tous les animaux sont stabulés en groupes, sauf cas exceptionnel justifié scientifiquement (enregistrement télémétrie ou signes cliniques nécessitant l’hébergement individuel) ou éthologiquement (incompatibilités), avec de l’enrichissement adapté aux besoins des primates.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de sécurité non-clinique n’ayant pas pour but de d’étudier un modèle de pathologie ni un effet thérapeutique mais de prédire au mieux les effets indésirables secondaires liés aux candidats médicament chez l’Homme, des PNH sains peuvent être sélectionnés à la place d’une autre espèce non-rongeur parce qu’ils sont plus proche de l’humain en considérant la totalité des paramètres listés ci-dessous : – Pharmaco et toxicocinétique : exposition plasmatique au médicament, élimination, fraction libre du médicament … – Métabolisme : type et quantité relative de métabolites produits – Pharmacodynamie : homologie, présence, affinité et répartition de la cible pharmacologique – Physiologique : le PNH ne doit pas présenter de réactions physiologiques spécifiques non pertinentes pour évaluer la sécurité chez l’Homme (ex : pH gastrique). – Techniques expérimentales : formulation et excipients tolérés, voie d’administration possible – Expérience des médicaments compétiteurs de la même catégorie. Les animaux utilisés dans ce projet seront de jeunes adultes ou adultes, conformément aux requis réglementaires.