Evaluation de l’activité antitumoral de thérapies cellulaires sur la croissance tumorale ovarienne chez la souris

L’immunothérapie dans le domaine du cancer est une approche thérapeutique qui vise à stimuler le système immunitaire du patient pour qu’il puisse éliminer les cellules cancéreuses. Parmi les approches disponibles, il est possible de récupérer certaines cellules immunitaires du patient, de les modifier afin qu’elles reconnaissent spécifiquement les cellules cancéreuses avant de les réinjecter au patient. Cette approche, appelée thérapie cellulaire, a démontré son efficacité dans de nombreux essais cliniques pour le traitement de différents cancers. Nous avons réussi à générer des cellules immunitaires modifiées capables de reconnaître différents types de cancers, tels que le cancer de l’ovaire et un sous-type de cancer du sein très agressif. De plus, nous avons démontré que ces cellules immunitaires modifiées sont capables d’éliminer des cellules cancéreuses in vitro. Cependant, il est nécessaire de vérifier leur potentiel thérapeutique in vivo. Dans ce projet, nous utiliserons des souris immunodéficientes permettant l’étude de la croissance tumorale en présence de cellules immunitaires humaines spécifiques. L’objectif principal est de valider la capacité de ces cellules immunitaires modifiées à éliminer les cellules cancéreuses in vivo, et de déterminer si la version optimisée du produit présente une efficacité supérieure à celle du traitement de référence.

En cas de résultats positifs, cette étude permettra de valider une nouvelle approche thérapeutique innovante pour les patients atteints de cancer, notamment de cancers de l’ovaire et du sein qui ne répondent pas aux traitements standards. Ceci accélèrera la validation préclinique de cet outil thérapeutique afin d’entamer le transfert vers la clinique.

Pour réaliser l’injection intrapéritonéale de cellules cancéreuses humaines, chaque souris est brièvement maintenue pendant environ 15 secondes. Une seule injection sera effectuée par animal. À la suite de cette injection, les souris développeront une tumeur au niveau de la cavité abdominale. La croissance tumorale sera suivie par imagerie deux fois par semaine durant toute la durée de la procédure. La veille de la première mesure, les animaux seront rasés. Cette intervention, d’une durée d’environ 2 minutes, pourra être répétée une fois au cours de la procédure si nécessaire. Le jour de chaque acquisition, les animaux seront anesthésiés et maintenus brièvement afin de recevoir un réactif permettant la détection du signal tumoral, puis resteront sous anesthésie durant toute la séance d’imagerie (environ 10 minutes). Chaque souris pourra recevoir au maximum 17 administrations de ce réactif. Le traitement expérimental sera administré par voie intraveineuse au niveau de la queue, nécessitant une immobilisation d’environ une minute ; quatre injections intraveineuses seront effectuées par animal. Des injections sous-cutanées de molécules de soutien aux cellules lymphocytaires seront réalisées trois fois par semaine durant toute la procédure, soit un total de 24 injections sous-cutanées, avec une contention d’environ 15 secondes par geste. Les animaux seront également pesés deux fois par semaine durant la procédure, une contention de 15 secondes étant nécessaire pour cette opération.

L’injection de cellules tumorales dans la cavité abdominale de la souris est susceptible d’entraîner une douleur modérée et temporaire au moment de l’administration. À la suite de cette injection, les animaux développeront des tumeurs localisées principalement dans la cavité péritonéale. Toutefois, une dissémination tumorale ne peut être totalement exclue. En cas de formation de métastases, notamment au niveau des poumons, une gêne respiratoire pourrait survenir. L’injection intraveineuse du traitement dans la queue peut provoquer une gêne modérée et passagère au moment de l’injection. Des inflammations locales légères peuvent également apparaître à la suite de multiples injections. À ce jour, aucun effet indésirable majeur lié au transfert de cellules immunitaires modifiées chez la souris n’a été rapporté dans la littérature. Nous n’envisageons donc pas d’effets secondaires spécifiques liés à ce traitement. L’administration sous-cutanée de protéines solubles pourrait entraîner une douleur légère ou temporaire au site d’injection. De même, les injections intrapéritonéales répétées nécessaires au suivi de la croissance tumorale par imagerie peuvent induire une inflammation locale ou une gêne transitoire, sans conséquence durable sur le bien-être des animaux. Enfin, les manipulations répétées (injections, pesées, surveillances) peuvent occasionner un stress transitoire.

A la fin de la procédure, les animaux seront mis à mort afin de prélever certains organes dans le but d’analyser leur composition immunitaire.

Les souris utilisées correspondent au modèle majoritaire pour l’évaluation de l’efficacité des thérapies cellulaires utilisant des cellules immunitaires modifiées puisqu’elles permettent la greffe de cellules tumorales humaines et l’injection de cellules immunitaires humaines en l’absence de cellules immunitaires de souris. Ce modèle est le seul modèle vivo disponible dans le cadre de notre projet, aucune alternative non-animale n’est aujourd’hui disponible pour s’assurer de la fonctionnalité des cellules immunitaires transférées in vivo, ce qui est l’objectif de cette étude. Les animaux utilisés seront à l’âge de 6-8 semaines afin de pouvoir réaliser les greffes dans l’abdomen et l’injection en intraveineuse des cellules immunitaires dans des conditions optimales.