Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-21 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-628334)
3 654 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère (1 878 modéré, 1 776 sévère). Elles sont infectées par la bactérie de la tuberculose par instillation intranasale ou nébulisation, puis reçoivent des antibiotiques par gavage pendant quatre à vingt semaines, pour étudier le métabolisme du pathogène et sa résistance aux traitements. Le porteur indique que l’infection et les contentions répétées peuvent provoquer une inflammation chronique et des dommages pulmonaires importants, jusqu’à des effets sévères. Sur le remplacement, il affirme avoir « besoin » d’un organisme vivant proche de l’humain et qualifie d' »indispensable » l’identification de nouvelles cibles.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La tuberculose est actuellement, après la COVID-19, la deuxième pathologie la plus meurtrière due à un unique agent pathogène : la bactérie Mycobacterium tuberculosis. De par le nombre croissant de souches développant des résistances aux traitements antibiotiques actuels, il est aujourd’hui indispensable d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et pour cela, de mieux comprendre les mécanismes par lesquels M. tuberculosis survit lors de l’infection et résiste aux traitements antibiotiques. Pour survivre dans l’hôte, la bactérie doit répondre à ses besoins métaboliques et s’adapter face aux stress qu’elle peut rencontrer au cours de l’infection. L’environnement dans lequel M. tuberculosis réside dans le poumon va influencer son métabolisme car il conditionne les nutriments auxquels la bactérie a accès et la nature des stress auxquels elle va devoir faire face. Cet environnement peut être très variable selon si la bactérie est extracellulaire, si elle réside dans un macrophage pulmonaire et selon le type de granulome (lésion tuberculeuse) dans lequel peut être inclus la bactérie / le macrophage infecté, certains granulomes ayant la particularité d’avoir une teneur en dioxygène très faible. A cela vient s’ajouter le stress imposé par les différents traitements antibiotiques utilisés pour lutter contre l’infection, auxquels M. tuberculosis peut être plus ou moins sensible selon la perméabilité du granulome aux drogues et selon l’état métabolique de la bactérie. D’où l’intérêt d’étudier le rôle de voies métaboliques particulières pouvant influencer l’état d’oxidoréduction de la bactérie et ainsi favoriser ou défavoriser sa survie au cours de l’infection et sa résistance aux stress physiologiques ou induits par les traitement antibiotiques.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet permettra de : (i) mieux comprendre le métabolisme de M. tuberculosis lors de l’infection ; (ii) identifier de nouvelles cibles thérapeutiques (voies métaboliques nécessaires à la bactéries lors de l’infection) ; (iii) caractériser le comportement de M. tuberculosis selon l’hétérogénéité des lésions tuberculeuses ; et (iv) identifier des liens entre métabolisme de la bactérie et traitement antibiotique.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans cette étude, les souris recevront soit 1 soit 2 anesthésie/analgésie d’une durée maximale de 1h et 1 instillation intranasale de bactéries sur une durée de 1 minute. Des souris vigiles seront également soumises à 1 nébulisation de bactéries sur une durée de 17 minutes. Les animaux vigiles auront durant toute la durée de l’étude (entre 4 et 16 semaines maximum), un antibiotique administré par gavage (le geste durant 2 minutes maximum) ou ajouté dans l’eau de boisson.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les dommages ou effets indésirables sur les animaux sont présents à deux niveaux dans nos expériences: 1) Des nuisances modérées présentes au moment de l’anesthésie lors de l’infection des animaux (préhension, contention et piqûre). Les principaux effets indésirables causés aux animaux résideront dans l’induction de l’inflammation chronique causée par les bactéries et dans l’induction de la pathologie résultant de l’infection (dommages tissulaires aux points les plus tardifs). De légères altérations de l’aspect (état corporel, pelage) peuvent être observés en fin d’étude ainsi que des légères altérations de la respiration et du comportement (posture, mobilité). Les doses infectieuses utilisées et la durée de l’expérience ne doivent pas conduire à des nuisances ou effets indésirables sévères. 2) Des nuisances sévères causées par les préhensions et les contentions successives nécessaires afin de procéder aux injections et aux administrations répétées (préhension, contention, piqûre pour l’infection + piqûres et administrations per os). Les principaux effets indésirables causés aux animaux résideront comme précédemment dans l’induction de l’inflammation chronique causée par les bactéries et dans l’induction de la pathologie résultant de l’infection. La durée de l’expérience (entre 8 et 20 semaines) peut engendrer des dommages tissulaires pulmonaires importants conduisant à des effets indésirables sévères.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort à la fin des procédures pour réaliser des prélèvements de tissus ou d’organes.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet a pour but de mieux comprendre le métabolisme de M. tuberculosis au cours de l’infection et son lien avec la survie et le développement d’une résistance aux antibiotiques. Les voies métaboliques d’intérêt ont été judicieusement choisies après des études in vitro et ex vivo. Néanmoins, afin de répondre à nos questions biologiques, nous avons besoin de travailler sur des organismes vivants développant une réponse immunitaire complexe et suffisamment proche de l’homme.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les différentes phases des projets seront suivies de décisions de poursuite ou d’arrêt de l’étude en fonction des résultats. Nos expériences antérieures nous ont fourni des indications sur la taille des lots d’animaux à respecter pour obtenir en première intention des résultats statistiquement significatifs. Le nombre d’animaux utilisés sera limité par 1) un choix restreint de voies métaboliques à étudier, 2) une identification des souches bactériennes les plus intéressantes par un test de survie dans les modèles murins classiques avant de poursuivre avec le reste des procédures, 3) l’utilisation de souches bactériennes particulières permettant de remplacer la souche sauvage et la souche complémentée (souche dans laquelle la voie d’intérêt a été supprimée puis réintroduite) par une seule et même souche, réduisant ainsi le nombre d’animaux nécessaires.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans ces expériences, les souches de souris ont été choisies en fonction de l’objectif de l’expérimentation. L’état sanitaire et le bien-être des animaux sont évalués tout le long de l’expérience par des personnels formés. Des mesures seront prises pour réduire au minimum les nuisances : anesthésie lors de la vaccination intranasale, limitation au minimum des temps de contention, surveillance accrue après chaque geste, mise en place d’une grille de scoring et de points limites précoces.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il existe plusieurs modèles animaux (souris, cobaye, lapin, porc, bovin, primate non humain) pour la tuberculose, chacun présentant des avantages et des inconvénients. Pour notre projet visant à explorer le métabolisme de Mycobacterium tuberculosis lors de l’infection, la souris constitue le modèle de choix en raison de l’excellente caractérisation des fonds génétiques et de la variabilité de résistance à la pathologie et du fort degré de convergence des paramètres de l’immunité chez l’homme par rapport aux autres espèces envisageables. Nous n’utiliserons pour ce projet que des souris adultes et, si possible, par soucis d’homogénéité, âgées entre 6 et 10 semaines. A ce stade de développement, les souris ont un système immunitaire suffisamment mature pour étudier l’infection par Mycobacterium tuberculosis.