Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 12/05/2025
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-691159)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le projet présenté vise à étudier l’efficacité de molécules immunostimulantes, lorsqu’elles sont administrées seules ou en combinaison avec des traitements de référence en immunothérapie, dans différents types de cancers. L’immunothérapie consiste à activer le système immunitaire lorsque celui-ci est désactivé par la tumeur. Plusieurs anticorps ont ainsi été approuvés pour le traitement de diverses tumeurs, permettant au système immunitaire d’être à nouveau activé et fonctionnel pour détruire les cellules tumorales et constituant une avancée majeure dans la prise en charge des patients. Cependant, un nombre croissant d’observations réalisées chez les patients mettent en évidence un phénomène de résistance aux anticorps, la recherche se concentre donc maintenant à contourner ou reverser cette résistance grâce à de nouveaux traitements. Les molécules que l’on souhaite tester sont dites immunostimulantes car elles ont été créées de façon à stimuler directement la réponse immunitaire afin d’engendrer une mort des cellules tumorales. Au sein de notre laboratoire nous possédons des modèles de cancer chez la souris, étant peu ou non répondeurs à l’immunothérapie : cancer colorectal, lymphome et cancer du sein triple négatif, c’est donc sur ces modèles que nous souhaitons travailler. Nous cherchons à voir si les molécules que l’on souhaite tester, seules sont capables de rétablir un mécanisme antitumorale et à quel point, et si en combinaison avec les anticorps de référence, ceux-ci sont plus efficaces.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Les bénéfices attendus concernent la santé humaine. Ce projet permettra d’obtenir des informations sur l’efficacité d’un potentiel nouveau traitement anticancéreux plus efficace chez des patients atteints de cancer, étant peu ou non répondeurs aux traitements de référence.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Injection de cellules cancéreuses en sous-cutané (réalisée une fois au début de l’expérimentation, quelques secondes). Mesures tumorales au pied à coulisse et pesées 3x/semaine maxmimum pendant 100 jours (quelques secondes). Une homogénéisation des groupes de traitements sera réalisée lorsque le volume tumoral moyen de début de traitement sera atteint, celle-ci pouvant entrainer un changement de cage et de groupe social pour les individus, ceux-ci ne changeant plus jusqu’à la fin d’étude. Injection des traitements en intraveineux (quelques secondes, 1 fois par semaine pendant 3 semaines) et/ou injection de traitement en intrapéritonéal (quelques secondes, 1 fois par semaine pendant 3 semaines).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Les animaux vont subir une injection de cellules en sous cutané qui entraine un stress à la contention, une douleur à l’injection, la tumeur peut à un certain volume gêner à la locomotion. L’homogénéisation nécessite un réallotement des souris qui induit un changement d’environnement et de groupe social, ce qui peut provoquer un stress et une réacclimation durant la première semaine. Les pesées et mesures de tumeurs génèrent un stress pendant plusieurs semaines lors de la contention et éventuellement une gêne, sensibilité au niveau de la tumeur pendant la mesure avec le pied à coulisse. La peau au niveau de la tumeur peut potentiellement ulcérer voire nécroser. L’administration des traitements une fois par semaine par voie intraveineuse et/ou par voie intrapéritonéale va entrainer du stress à la contention, au contact de l’eau et de la douleur peut être ressentie à l’injection.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Tous les animaux seront mis à mort 100 jours après le début de la procédure si aucun point limite n’a été atteint avant ce délai. Les animaux seront mis à mort afin de réaliser des prélèvements d’organes, organes qui seront utilisés par la suite pour différentes analyses.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
Les interactions entre le métabolisme, les cellules du système immunitaire et le microenvironnement tumoral sont complexes et impactées par différents organes, ainsi que par différents paramètres de la tumeur (structure cellulaire, rigidité etc). Même si nous cherchons à développer nos modèles en impression 3D, tout ceci n’étant encore qu’à un stade très précoce et ne représentant pas le microenvironnement tumoral et sa complexité, l’étude de l’efficacité de potentielles molécules anticancéreuses sur cette tumeur ne peut, pour le moment, se faire que sur organisme entier.
2. Réduction
Les procédures seront faites sur le nombre minimal d’animaux nécessaires afin de conclure de façon statistiquement fiable à une meilleure efficacité de nos molécules administrées seules ou en combinaison avec les traitements de référence. Grâce à un outil statistique et connaissant nos modèles (ayant une réussite de prise tumorale de 75%), ceci nous a permis de savoir que nous avons besoin pour chaque modèle, pour étudier nos 12 groupes de traitement, de 10 souris par groupe, d’une marge de 40 souris en plus, ce qui nous amène à 480 animaux au total.
3. Raffinement
Pendant 7 jours avant la mise en place du protocole les souris seront acclimatées aux expérimentateurs du projet en les pesant plusieurs fois afin de limiter leur stress. Les souris seront observées quotidiennement (week-ends et jours fériés inclus) par le personnel de l’animalerie qui remplit une fiche de surveillance de l’état général des souris afin de détecter rapidement une souffrance, et par les expérimentateurs qui remplissent un scoring plus détaillé trois fois par semaine et si nécessaire, afin d’identifier l’atteinte d’un point limite. Les expérimentateurs sont formés et expérimentés, ils sont donc à même de détecter très rapidement le moindre signe clinique afin d’appliquer les meilleures mesures. Un analgésique sera administré aux souris si signes de douleur et lors du prélèvement sanguin terminal. Les animaux seront hébergés en groupe de 5 souris par cage et chaque cage présentera des enrichissements appropriés à la souche de souris (coton de nidation, tunnels pour jeux, maisonnette).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Nous souhaitons travailler avec la souris car c’est une espèce sur laquelle de nombreux modèles de cancer ont été développé dont ceux que l’on souhaite étudier. Les animaux seront utilisés à l’âge de 5 à 6 semaines afin de favoriser la prise tumorale.