Obésité maternelle et pathologies cardiaques congénitales chez la souris

L’obésité est un problème de santé publique majeur associée à de nombreuses comorbidités et dont l’incidence ne cesse d’augmenter. Les comorbidités associées aux maladies cardiovasculaires sont largement représentées et une augmentation significative de la prévalence des malformations cardiaques congénitales est observée dans les cas d’obésité maternelle. Les cellules progénitrices cardiaques sont présentes très tôt chez l’embryon et nous avons démontré que l’obésité maternelle induite par une alimentation enrichie en graisse affecte la contribution de ces cellules au développement du cœur embryonnaire offrant alors un terrain favorable au développement de malformations cardiaques. Une nette augmentation de la prévalence de ces malformations et de mort prématurée des embryons obtenus de mères obèses est observée. Les études chez la souris ont permis de définir l’impact de l’obésité maternelle sur le développement cardiaque embryonnaire précoce. Nous nous intéressons à présent au processus biologiques par lesquels l’embryon transforme la matière et l’énergie obtenu de la mère normale et obèse pour son développement normal ou défectueux. Nos résultats sont encourageants et prometteurs. Il apparaît que le statut métabolique et bioénergétique des cellules progénitrices cardiaques joue un rôle important pour le développement normal du cœur. Jusqu’alors l’impact de l’obésité maternelle sur le développement cardiaque embryonnaire n’avait jamais été exploré. L’objectif de notre étude à long terme est d’identifier des cibles pertinentes pour le diagnostic et la prévention précoce des pathologies cardiaques congénitales dans un contexte d’obésité maternelle chez l’Homme.

Jusqu’à présent les recherches fondamentales sur les pathologies secondaires à l’obésité ne rendaient pas compte de l’impact de l’obésité maternelle sur le développement de l’enfant en devenir. Les connaissances relatives au développement cardiaque embryonnaire ne permettent pas de déterminer quels sont les évènements biologiques défaillants. Ce projet à pour objectif d’exploiter les connaissances acquises et de développer de nouvelles connaissances relatives au métabolisme énergétique et aux voies de signalisation requises pour le développement normal du cœur. Ces recherches ont pour objectif de mettre à mal le spectre des pathologies cardiaques congénitales dans le cas d’obésité maternelle. Nous envisageons que l’identification des molécules et des réseaux altérés permettront d’envisager des cibles thérapeutiques afin de prévenir le développement des pathologies cardiaques congénitales chez l’Homme.

L’obésité maternelle est obtenue par une alimentation enrichie en graisse en amont de l’accouplement et tout au long de la gestation. Les femelles âgées de 5 semaines seront soumises à un apport nutritionnel riche en acides gras qui sera maintenu pendant 8 semaines avant accouplement et jusqu’à l’euthanasie de l’animal. Pour chaque individu, un contrôle hebdomadaire de la prise de poids sera réalisé. Un contrôle de glycémie sera effectué lors du changement de régime alimentaire puis toutes les 4 semaines, trois prélèvements seront donc réalisés. Les mesures seront réalisés en moins d’une minute à l’aide d’un glucomètre.

Les effets indésirables attendus sont les suivants : 1- La modification du régime alimentaire des jeunes femelles. Les souris seront soumises à une alimentation enrichie en graisse au stade de 5 semaines pendant 8 semaines puis jusqu’au moment du sacrifice. Il n’y a pas de procédure invasive au changement d’alimentation. Les mâles reproducteurs seront eux soumis à une modification du régime alimentaire sur une fenêtre temporelle limitée à la période d’accouplement. Dans nos études précédentes nous n’avons pas observé de souffrances des animaux par une sous-alimentation qui puisse amener à une perte de poids continue ou un comportement inattendu. Lors de la modification du régime alimentaire les cages sont enrichies en batônnets de bois afin d’entretenir le besoin de grignotage des animaux. Besoin observé lors de notre précédente étude. 2- La mesure de la glycémie sera réalisée au moment du changement de régime alimentaire puis à 4 et 8 semaines après cette modification. Le dosage de la glycémie sera réalisé à l’aide d’un glucomètre. Une goutte de sang sera prélevée au niveau de la queue. La coupure très limitée du bout de la queue est couramment appliquée, en raison de la simplicité de la technique et de la riche vascularisation de la queue du rongeur. Le prélèvement sera réalisé au moment de la pesée hebdomadaire.

Notre intérêt porte sur le développement embryonnaire. Les femelles seront donc mises à mort pour le prélèvement aux différents stades embryonnaires étudiés.

Nos recherches sont réalisées chez la souris, un modèle d’étude pour lequel les connaissances acquises sur le développement embryonnaire sont importantes et approfondies. Ce projet vise à étudier le développement des embryons obtenus de mères obèses induites. Nous nous intéressons aux cellules progénitrices cardiaques présentes aux stades précoces du développement à 8,5 jours de gestation, la gestation est de 21 jours chez la souris. Nous utiliserons des souris sauvages et génétiquement modifiées. Les animaux transgéniques sont des modèles requis pour l’identification, le suivi et l’étude des cellules progénitrices et de leurs dérivés cardiaques aux différents stades du développement embryonnaire. Ce projet permettra d’évaluer l’impact de l’obésité maternelle sur les évènements fondamentaux du développement cardiaques, les processus cellulaires et moléculaires, le métabolisme, etc. Les résultats doivent permettre des avancées majeures pour la prévention et le traitement de ces pathologies chez l’Homme.