Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-02 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-838174)
Atteintes d’une altération génétique qui provoque atrophie et faiblesse musculaires, jusqu’à ne plus pouvoir accéder à l’eau et à la nourriture, 4 930 souris vont être utilisées, dont 1 240 dans des procédures d’un niveau de souffrance sévère. La seule intervention décrite est une biopsie de deux millimètres sur animal vigile entre dix et vingt et un jours d’âge, répétée si le génotypage n’est pas concluant. Le projet consiste à produire ces animaux en lots et à les expédier à des équipes de recherche, la caractérisation du modèle passant par la mise à mort d’une partie d’entre eux pour prélèvement d’organes. Les souris au mauvais génotype et les géniteurs réformés sont tuées, 50 sont réutilisées pour l’entretien des compétences techniques du personnel, et les autres partent vers d’autres projets.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Création d’un modèle neuro-musculaire à partir de souris génétiquement altérées à phénotype dommageable en vue de produire des lots de les expédier aux différentes aires thérapeutiques pour permettre d’étudier la physiopathologie des maladies neuro-musculaires (comme la myopathie tubulaire) ou de tester des composés médicaments ciblant ces mêmes troubles). La vérification de la présence/absence du gène d’intérêt est réalisée par une méthode de génotypage par biopsie tissulaire permettant l’exploitation par PCR. L’étape de caractérisation du modèle est réalisée par prélèvements post mortem d’organes cibles afin d’évaluer le niveau d’expression des gènes altérés par des techniques de biologie moléculaire et de sélectionner les animaux étant cliniquement et phénotypiquement pertinents pour les besoins des aires thérapeutiques .
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
-Avantages à court terme : valider, caractériser et vérifier la présence/absence de la modification génétique, responsable de troubles neuro-musculaires, avant et pendant la production et l’utilisation des animaux -Avantages à long terme : les animaux génétiquement altérés utilisés dans ce projet permettront l’avancée dans la compréhension de la physiopathologie de certaines maladies neuro-musculaires, améliorer le diagnostic et tester des molécules pour traiter les patients. Les connaissances scientifiques obtenues feront l’objet de publications dans un délai de 2 à 5 ans et le bénéfice sur les patients est attendu par le biais des études cliniques dans un délai de 5 à 10 ans.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
-Biopsie tissulaire : prélèvement sur animal vigile de 2 mm maximum réalisée entre 10 et 21 jours d’âge, dure quelques secondes. -Une seconde biopsie peut être réalisée si et seulement le génotype est à confirmer. Elle sera réalisée dans les mêmes conditions
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La modification génétique de la protéine d’intérêt peut entraîner un phénotype dommageable dont la gravité pourra potentiellement être sévère, tels qu’une atrophie et une faiblesse musculaire significatives. Cette maladie peut entrainer des difficultés à la souris d’accès à la nourriture et à la boisson pouvant entrainer faim, soif et malnutrition, associée à une perte de poids. Une insuffisance cardiorespiratoire potentiellement léthale est possible et décrite dans la littérature à partir de 18 semaines d’âge (âge médian 66 semaines), âge qu’il n’est pas prévu d’atteindre pour ces souris dans notre animalerie. -La biopsie tissulaire entraine un stress/douleur de courte durée .
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Gestion spécifique de l’élevage : les animaux qui ne présentent pas le génotype demandé et les géniteurs réformés, ou ayant atteint un point limite seront euthanasiés. -Dans le cadre de la caractérisation, certains animaux seront euthanasiés pour permettre le prélèvement de tissus nécessaires à leur validation. Les animaux gardés en vie : -utilisation continue pour les expérimentations pour l’objectif scientifique des différentes aires thérapeutiques -gestion de l’élevage (reproducteurs si concernés par le phénotype dommageable) – Certains animaux ne présentant pas le génotype d’intérêt pourront être réutilisés pour le maintien des compétences.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nécessité d’utiliser des animaux pour l’objet du projet car pas de méthodes substitutives : Dans le cadre de l’étude de la myopathie tubulaire, des cultures cellulaires permettent un certain nombre d’investigations mais un modèle murin de la présente lignée, mimant la pathologie, reste nécessaire pour évaluer le potentiel candidat médicament. La validation, la caractérisation et la production de rongeurs répondent aux besoins de certains projets scientifiques de disposer d’animaux homogènes en poids et en âge selon des critères génétiques définis et en nombre suffisant. Les modèles génétiquement altérés permettent de reproduire le contexte physiologique d’un organisme entier, cette étape est difficilement substituable puisque seul un organisme intégré permet d’étudier et de comprendre les interactions entre les cellules dans les tissus et organes. Le recours à l’animal est justifié pour chacune des lignées utilisées (développement des projets des équipes de recherche). Chaque fois que des méthodes in silico ou méthodes in vitro (cultures de cellules, organoïdes…) suffisent à couvrir les besoins des chercheurs celles-ci sont privilégiées sans recours ultérieur à l’animal.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La caractérisation moléculaire vise à déterminer la viabilité du modèle selon la cible analysée. Ce phénotypage est réalisé en amont de l’élevage afin de réduire la production inutile d’animaux en cas d’obsolescence du modèle. Le nombre d’animaux produit est optimisé par les pratiques d’élevage et le relevé d’indicateurs de production propres à chaque lignée. Les objectifs de production seront réévalués si nécessaire en fonction des ratios de production. . Les demandes sont calculées sur la base des évaluations statistiques propres à chaque projet utilisateur, afin de limiter le nombre d’animaux produits aux stricts besoins des procédures en place dans chaque projet de recherche, selon les justifications statistiques de chaque type d’étude expérimentale. Les biopsies sont réalisées sur les animaux car le schéma d’accouplement de cette lignée ne permet pas 100% d’homozygotie. Une seconde biopsie est réalisée si et seulement si les résultats de génotypage ne sont pas concluants.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés en groupes sociaux, un enrichissement sera placé dans les cages (cellulose de nidification, dômes en carton) et un enrichissement sonore est présent dans chaque pièce d’hébergement afin de couvrir les sons liés au travail zootechnique. L’observation des animaux est faite quotidiennement par du personnel formé et compétent. Le responsable de l’étude est informé de toute anomalie, de même que le vétérinaire désigné si des signes cliniques sont relevés. Chaque observation est consignée, permettant ainsi de suivre le bien-être de l’animal et d’ajuster au besoin les conditions environnementales telle que le remplacement de la litière conventionnelle par de la litière de cellulose en cas d’apparition d’une sensibilité au niveau des pattes et ajouter de l’ aliment enrichi à partir de 3 semaines d’âge (sevrage) au sol (recommandations scientifiques). Un suivi pondéral hebdomadaire sera également réalisé. Sur cette lignée, nous mettons en place les mesures nécessaires pour veiller à leur bien-être (contention douce avec « cupping »). En cas d’animaux stressés, les gestes des techniciens sont adaptés afin de ne pas en générer davantage. Afin de limiter la perte de poids et/ou en cas d’apparition des signes cliniques tels qu’une léthargie, la perte des fonctions motrices, une ataxie, de la nourriture enrichie ainsi qu’un hydrogel seront mis à disposition au sol de la cage, une observation et un suivi par le personnel qualifié et le suivi vétérinaire sera également mis en place. Des méthodes alternatives de génotypage non invasifs sont en phase d’expérimentation afin d’être intégrées au processus d’élevage dès que possible.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris est un des modèles pharmacologiques de choix pour les études scientifiques dans les pathologies neuro-musculaires afin d’en comprendre l’origine et de tester des molécules thérapeutiques. Son génome facilement modifiable est à 90% similaire à celui de l’Homme. Sa rapidité de production et d’hébergement permettent de réaliser des modèles en un temps et un espace restreint. Dans le cadre de l’étude de la myopathie tubulaire, ce modèle murin, mimant la pathologie, reste le plus pertinent pour évaluer le candidat médicament. Les études comme les transferts pour utilisation continue seront réalisés avant l’atteinte des points limites. Les géniteurs commandés sont des adultes. Les animaux expédiés aux chercheurs sont le plus souvent des adultes (jeunes ou matures), permettant de garantir la pleine expression physiologique des cibles thérapeutiques visées. Le génotypage est effectué sur des animaux âgés de 10 à 21 jours afin de sélectionner les animaux d’intérêts aux études et aux renouvellements de géniteurs. Le phénotypage est effectué généralement sur des animaux âgés de 3 à 10 semaines.