Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-08-06 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-847320)
Intoxiquées par l’injection d’un agent neurotoxique organophosphoré, puis observées une heure pour relever les signes d’intoxication, 352 souris sont ensuite transportées une heure entre deux établissements pour des séances d’imagerie cérébrale sous anesthésie gazeuse, jusqu’à soixante-quinze minutes chacune, répétées à un, trois et six mois. Elles vont être utilisées dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère, toutes tuées à l’issue pour confronter leurs organes aux images. Le porteur attend des crises épileptiques chez les animaux exposés aux fortes doses, et précise que les antidotes administrés agissent en périphérie mais restent inefficaces sur le système nerveux central, ce que le projet vise justement à corriger. Deux critères de la grille de suivi, la respiration et la perte de poids, entraînent la mise à mort de l’animal lorsqu’ils atteignent leur valeur maximale.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les composés organophosphorés (OP) tels que les agents neurotoxiques de guerre (NOP) comme le sarin, ou certains produits phytosanitaires (pesticides) (OPP), constituent une menace actuelle pour les populations militaire et civile. Si des intoxications à fortes doses constituent toujours une menace (attaque terroriste), l’exposition de manière unique ou répétée à des NOP et des OPP à des doses asymptomatiques (terrains de guerre, épandage de pesticides…) est une réalité permanente. Les rapports d’intoxication passive, active ou accidentelle avec des pesticides (300 000 décès annuels dans le monde pour près de 3 millions de cas d’intoxication reportés) ou lors d’utilisation de gaz neurotoxiques témoignent du besoin de développer des traitements neuroprotecteurs plus efficaces. Ce projet est un projet multisite avec deux établissements utilisateurs (EU) qui a pour objectif de tester une nouvelle thérapie pour contrecarrer les effets des intoxications aux NOP sur le système nerveux central. En effet, les traitements actuels sont composés de molécules qui n’atteignent pas le système nerveux central et constituent donc une mauvaise prise en charge des effets centraux des NOP. Le projet se concentre sur une nouvelle molécule qui semble avoir une action sur le système nerveux et son association avec une molécule déjà existante connue pour ne pas avoir d’action centrale. Ce projet est la continuité d’un autre projet et permettra d’évaluer l’efficacité de cette nouvelle thérapeutique par imagerie en utilisant la tomographie à émission de positons (TEP). En effet, des expériences menées dans le laboratoire partenaire ont mis en évidence une perturbation de la consommation de glucose après une intoxication à un analogue de neurotoxique organophosphoré (NOP) ainsi qu’une modification du nombre de synapses total, évalués par la TEP. Ce projet permettra donc d’étudier ce nouveau traitement sur ces paramètres in vivo.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les données préalablement obtenues sur un modèle d’intoxication aux NOP ont montrés une modification de l’activité neuronale (mesurée par la consommation de glucose) et du nombre de synapses. Ces modifications vont entrainer des conséquences à court et à long terme, notamment comportementales. Le traitement devrait améliorer la récupération à court et long terme des animaux exposés à des agents neurotoxiques : -Lors d’une intoxication à forte dose : ce traitement devrait limiter la perturbation de la consommation de glucose et permettre de contrecarrer la perte synaptique importante engendrée lors de crise épileptique. -Lors d’une intoxication à faible dose : le traitement devrait notamment maintenir un niveau de consommation de glucose et de synapse normaux.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les interventions prévues sur les animaux sont listées ci-dessous : • Intoxication à un agent neurotoxique organophosphoré par injection (temps d’injection 10 secondes) suivi par une étude comportementale d’observation (durée 1 heure) pour déterminer les signes d’intoxication. L’injection et l’étude comportementale ne seront réalisées qu’une seule fois. (Etablissement Utilisateur (EU) administration toxine) • Injection du traitement testé (une seule injection, avec un temps d’injection de 2 minutes ; (EU) administration toxine • Transport entre les deux établissements utilisateurs (1 seul transport d’une durée d’une heure) • Mise à jeun 2h avant l’imagerie (EU imagerie) • Réalisation de 2 ou 3 sessions d’imagerie à 1 mois, 3 mois et 6 mois post-intoxication (injection d’un radiotraceur durée 10 secondes) sous anesthésie gazeuse (durée 75 minutes au maximum) (EU imagerie)
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Lors des expériences d’intoxication : •Les animaux peuvent être stressés lors des injections. De plus, l’injection du NOP ou du traitement antidotique peut induire une courte douleur (moins de 5min). • Pour une partie du projet, les animaux seront exposés à une dose faible de toxique qui entraine une intoxication de faible sévérité. De plus, les effets périphériques de l’intoxication (fasciculations, tremblements…) seront atténués par l’administration des traitements antidotiques qui sont très efficaces en périphérie mais inefficace sur le système nerveux central. • En revanche, pour l’autre axe qui implique l’utilisation de fortes doses, le développement de crises épileptiques est attendu, mais les effets périphériques seront contrecarrés par l’administration des traitements antidotiques. Un stress lors du transport entre les deux établissements utilisateurs est possible. Une période d’acclimatation de 15 jours est prévue à l’arrivée avant toute expérience. Lors des expériences d’imagerie : • les rongeurs seront sous anesthésie gazeuse lors des sessions d’imagerie (2h maximum) . A leur réveil, les souris peuvent être désorientées et stressées. Afin de minimiser le stress, la phase de réveil sera réalisée dans leur cage, pour remettre les animaux dans un milieu connu (congénères, odeurs…). Si un changement de cage est prévu, en cas de cage trop sale ou de dominance entre les animaux, le transfert d’un peu de litière (généralement un papier absorbant) sera prévu dans la cage propre. • une mise à jeun des animaux 6h avant l’imagerie de la consommation de glucose dans le cerveau pouvant entrainer une perte de poids inférieure à 5%. Cette perte de poids est transitoire car les animaux sont remis en présence de nourriture dès la fin de l’expérience d’imagerie.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux seront euthanasiés à la fin de la procédure afin de prélever leurs organes et d’y étudier ex vivo certains paramètres et de les confronter aux données en imagerie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Il n’existe actuellement aucune méthode alternative permettant d’étudier de manière intégrée la réponse du système nerveux central et périphérique à un neurotoxique ou encore d’étudier la consommation de glucose et les modifications du nombre de synapses. Le recours à un modèle animal est donc indispensable.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation de l’imagerie permettra de réduire le nombre d’animaux, un même animal passant plusieurs examens d’imagerie au cours du temps. Nous avons calculé l’effectif des groupes (6 animaux par groupe/condition) nécessaire pour obtenir des résultats significatifs. Compte tenu des aléas techniques liés aux procédures d’imagerie, nous avons décidé d’inclure 8 animaux par condition pour garantir l’effectif de 6 souris pour l’interprétation des résultats finaux. D’après nos calculs/notre analyse, nous pourrons détecter une différence biologique d’au moins 20% entre les groupes traités et témoin avec une variabilité allant de 10 à 20% selon le paramètre étudié
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront hébergés en conditions standards d’animalerie, 4 individus par cage avec accès sans restriction à la nourriture et à la boisson. Ils bénéficieront d’un milieu enrichi (matériel de nidification, tunnel). L’hébergement des animaux seul dans une cage sera limité au maximum afin de minimiser leur angoisse. Une surveillance journalière des souris pendant une semaine sera réalisée à la suite de l’intoxication et un indice sera calculé suivant une grille d’évaluation préalablement établie (ex: changements du rythme respiratoire, changement du comportement, réponses comportementales aux stimuli externes). L’indice cumulatif (addition des valeurs de chaque critère) permettra de déterminer si le bien-être de l’animal est affecté. Suivant cet indice, différentes prises en charge seront réalisées : augmentation de la surveillance (2-3 fois par jour), apport de complément alimentaire (gel hydratant…), injection de glucose et/ou injection de buprénorphine. Deux critères « vitaux » atteignant la valeur maximum entraineront l’euthanasie de l’animal : « respiration » et « perte de poids ». Tous les examens d’imagerie sont réalisés sous anesthésie générale par voie gazeuse afin de minimiser le stress de l’animal. A la suite de cette semaine et jusqu’à la fin des expériences (y compris la période d’acclimatation des animaux dans le deuxième laboratoire partenaire), des observations journalières des animaux par les expérimentateurs ou les zootechniciens seront réalisés. Tous les examens d’imagerie sont réalisés sous anesthésie générale afin de minimiser le stress de l’animal.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les expériences se feront sur la souris Swiss. Cette souche est utilisée depuis 2005 dans l’un des laboratoires partenaires, et a permis la mise au point de récents modèles d’intoxication aux agents neurotoxiques. De plus, cette souche est maintenant utilisée dans le deuxième laboratoire partenaire et a permis la mise en évidence des désordres métaboliques sur un modèle d’intoxication à un OP. Les animaux utilisés sont des jeunes adultes âgés de 9 semaines au moment de l’intoxication, poids de 38-43g. Cet âge correspond aux précédents modèles développés et utilisés dans les deux laboratoires partenaires. L’utilisation du même stade de développement nous permet ainsi de pouvoir comparer nos données et donc d’évaluer l’efficacité de ce nouveau traitement. De plus, cet âge correspond à un jeune adulte, plus applicable dans un premier temps à une prise en charge d’un jeune militaire.