Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-09-05 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-870381)
100 mini-porcs vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, une partie tuée pour analyser un organe et la plupart réutilisés pour d’autres tests ou la formation. Chaque animal reçoit une administration unique d’un candidat médicament, par voie intraveineuse, orale, sous-cutanée ou sur la peau, suivie de prélèvements de sang répétés. Le porteur indique que le même animal peut être réutilisé après sept jours pour tester une autre molécule ou une autre voie, et évoque un possible placement en association comme le GRAAL. Il affirme qu’un « organisme vivant entier » est nécessaire et qu’aucune méthode in vitro validée n’existe, la peau du porc ressemblant à celle de l’humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif du projet est d’évaluer le devenir de molécules candidats médicaments après administration unique par différentes voies d’administration, afin de déterminer comment elles sont absorbées, distribuées, métabolisées et éliminées de l’organisme. Les informations apportées permettent de modéliser le comportement de la molécule dans l’organisme et de prévoir les doses et posologies pour son utilisation future. Elles contribuent au choix de la voie d’administration pour les futures études réglementaires de toxicologie dans l’espèce non-rongeur, qui seront soumises aux autorités de santé pour l’enregistrement de nouveaux médicaments.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les données obtenues permettront de mieux caractériser des molécules candidats médicaments en vue d’une future administration chez l’homme. Elles contribueront au choix de la voie d’administration pour les études réglementaires de toxicologie nécessaires à l’enregistrement du médicament, et au choix des doses thérapeutiques chez l’homme.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Chaque animal recevra une administration unique de la molécule candidat médicament, qui pourra être effectuée par voie intraveineuse (1 minute ou 10 min dans le cas d’une injection lente), orale (environ 2 minutes), sous cutanée (30 secondes) ou topique (5 minutes) selon le mode d’administration prévu dans les études de toxicologie réglementaire et en clinique. Des prélèvements sanguins seront ensuite effectués à différents temps après l’administration pour doser la molécule dans le sang. Ces prélèvements pourront s’effectuer sur animal vigile (5 minutes pour la contention et le prélèvement) ou sur animal anesthésié (temps d’anesthésie approximativement 5 min, prélèvement 1 minute, réveil 1 à 2 minutes). Afin de réduire le nombre d’animaux nécessaire à ce type d’étude, le même animal pourra recevoir une nouvelle administration de la molécule par une autre voie d’administration, ou dans une autre formulation, après une période minimum de 7 jours permettant à l’animal de récupérer et à la molécule d’être éliminée.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
– Les administrations et prélèvement peuvent induire un certain niveau de stress, et potentiellement de douleur, qui seront limités par la maitrise des gestes techniques. – A priori, aucun effet toxique des molécules testées n’est attendu après administration unique en raison des doses utilisées dans les études de pharmacocinétique choisies pour n’entrainer aucune toxicité. Toutefois, l’animal sera observé après l’administration afin de repérer toute réaction cutanée liée à l’application topique, ou tout signe de mal être pouvant être lié au traitement et mettre en place un suivi adapté en accord avec les points limites préétablis. – A priori, aucun effet indésirable n’est attendu sur les animaux après les prélèvements sanguins répétés du fait de l’alternance des sites de prélèvement. Un point de compression d’environ 30 secondes sera effectué après chaque prélèvement pour s’assurer de l’arrêt du saignement. Par ailleurs, une attention particulière sera apportée au niveau des sites de prélèvements afin de repérer tout signe inattendu d’inflammation qui pourrait entrainer une douleur chez l’animal. Des fiches d’observation sont mises en place et permettent de suivre les points limites préalablement établis.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de la procédure, les animaux pourront : – soit être euthanasiés si le protocole nécessite le dosage de la molécule dans un organe cible, ou en cas d’effet indésirable sévère inattendu qui n’aurait pas pu être traité après intervention du vétérinaire – soit être réutilisés dans une autre procédure expérimentale pour tester une autre molécule, ou à des fins de formation et de maintien des compétences aux gestes techniques. Cette réutilisation se fera conformément aux dispositions réglementaires en vigueur et après avis du vétérinaire. – soit être replacés dans des organismes pouvant les accueillir et les réhabiliter (type association GRAAL)
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Un organisme vivant entier est nécessaire pour caractériser la distribution d’une molécule candidat médicament jusqu’à son élimination de l’organisme. Il n’existe aucune méthode alternative in vitro validée scientifiquement offrant une alternative fiable à l’expérimentation animale pour répondre aux questions adressées par ce projet.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les molécules évaluées auront auparavant été testées dans des tests in vitro afin de n’évaluer que des molécules présentant un potentiel thérapeutique élevé et ainsi réduire le nombre de mini porcs utilisés dans ce projet. Des groupes de 8 animaux au maximum seront utilisés pour évaluer chaque molécule (4 males et 4 femelles) dans le cas où le sexe de l’animal pourrait avoir un impact sur la distribution de la molécule, par exemple en raison de son mode d’action. Cependant, 4 animaux seront préférentiellement utilisés pour évaluer chaque molécule, ce qui permet d’obtenir des analyses statistiques robustes et une interprétation scientifique des données. Si les études préliminaires générées dans d’autres modèles ont montré une faible variabilité des paramètres influençant la distribution de la molécule, le nombre d’animaux pourra être limité à 3 par groupe. Afin de réduire le nombre d’animaux, un effort sera porté sur l’utilisation d’un même animal pour tester une autre voie d’administration, une autre formulation, ou un autre candidat médicament après accord du vétérinaire. Dans ce cas, un délai minimum de 7 jours sera appliqué pour que l’animal puisse récupérer, et pour garantir l’élimination de la molécule de l’organisme.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’hébergement et de soins sont conçues de manière à réduire au maximum toute douleur, souffrance, angoisse ou dommages que pourraient ressentir les animaux, en conformité avec les législations françaises et européennes. Par défaut, les animaux sont hébergés en box collectifs sur copeaux de bois. Dans le cas d’administration par voie topique, les animaux sont hébergés en box individuels afin d’éviter le transfert du produit d’un animal à l’autre par contact. Dans ce cas, les box individuels permettent de garder un contact visuel et olfactif avec leurs congénères afin de diminuer le stress. Si cela ne nuit pas à l’expérimentation, un fruit pourra également être donné, comme récompense, et le milieu environnemental pourra être enrichi par l’apport de jouets adaptés au mini porc. De la musique peut également être présente dans les salles d’hébergement. Dès l’arrivée des animaux, une période d’acclimatation d’au moins 15 jours sera appliquée avant toute procédure expérimentale afin qu’ils s’habituent à l’environnement, aux conditions d’hébergement, à la présence humaine et aux interactions avec le personnel. La première semaine, les interactions seront limitées à la présence humaine, y compris dans les box avec possibilité de contact physique avec les animaux (palpation des oreilles, cou, dos, pattes…) et habituation à la pesée. A partir de la deuxième semaine, l’habituation aux différentes situations auxquelles les animaux pourront être soumis dans l’étude pourra commencer. Afin de limiter le stress des animaux au moment de l’étude, les animaux seront habitués à être pris dans les bras, placés dans le hamac qui servira aux prélèvements sanguins… Aucun geste invasif ne sera pratiqué pendant cette période. Afin de s’assurer du bien-être animal, les animaux seront observés quotidiennement et les observations notées dans des grilles d’observation afin de tracer tout signe inattendu. En cas d’altération de l’état d’un animal, la surveillance sera augmentée au minimum à 2 fois par jour. En cas de signes de douleur, il sera soigné en appliquant des protocoles analgésiques pré établis adaptés au mini porc. Des points limites adaptés sont pré établis avec un arbre décisionnel permettant de traiter toute souffrance de l’animal en accord avec le vétérinaire
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dans le cadre du développement d’un nouveau médicament, la distribution de l’actif dans l’organisme doit être étudiée dans au moins deux espèces animales mammifères dont une espèce non-rongeur, en vue des études de toxicité réglementaires nécessaires à l’enregistrement. Le mini porc est une des espèces non-rongeur fréquemment utilisée en particulier pour les produits en dermatologie administrés par voie topique, en raison des nombreuses similitudes entre la peau de porc et la peau humaine. La quantité de produit dosée dans le sang chez le mini porc servira au choix des doses testées dans les études de toxicologie réglementaires et/ou les études cliniques chez l’homme. L’espèce mini porc est également sélectionnée pour ce type d’étude, parce qu’elle permet de prélever plusieurs millilitres de sang de manière répétée sur le même animal après administration du produit. Les mini porcs utilisés sont âgés au minimum de 6 semaines à réception (animaux sevrés) et au maximum de 12 mois. D’une manière générale, le poids est un facteur déterminant pour la quantité de médicament administré à l’animal (souvent en faible quantité à ce stade de développement) mais également en termes de manipulation de l’animal. Aussi l’âge maximal est fixé à 12 mois pour limiter les difficultés de contention qui peuvent être préjudiciables au bien-être animal. Pour les produits administrés par voie topique, les animaux seront préférentiellement utilisés à partir de 9 semaines. En effet, c’est à cet âge que l’épaisseur de l’épiderme et du derme approche celle de l’homme adulte. Cette similarité est essentielle pour mimer la pénétration cutanée des produits administrés par voie topique.