Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-958558)
Une intervention de huit à dix heures sous anesthésie, sans jamais de réveil, attend dix des cochons du projet. Huit autres subissent une chirurgie d’implantation de quatre heures, puis quatre séances d’anesthésie de six heures à raison d’une par semaine, avec un prélèvement de sang hebdomadaire, avant d’être tués pour l’analyse des nerfs stimulés. 18 cochons au total vont être utilisés, dix dans des procédures conduites sous anesthésie sans réveil et huit dans des procédures d’un niveau de souffrance modéré, pour valider un implant de stimulation nerveuse destiné à restaurer la préhension chez des personnes tétraplégiques et à obtenir son marquage CE. Le porteur retient le cochon pour le diamètre de ses nerfs, l’épaisseur et l’absence de poils de sa peau et la proximité de son système immunitaire, après avoir mené un essai clinique de 28 jours sur quatre personnes tétraplégiques et des manipulations sur cadavre humain.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Notre projet contribue au développement d’un dispositif médical implanté de stimulation des nerfs périphériques (SNP), qui permettra de restaurer les fonctions du poignet et des doigts chez les personnes tétraplégiques. Nos objectifs sont les suivants : i) Aider à développer et valider un implant complet en vue de sa première implantation permanente, en analysant les risques biologiques et en validant le bon fonctionnement de l’implant avant les essais sur les humains. La finalité est d’obtenir le marquage CE du dispositif médical, ii) Permettre d’améliorer les mouvements obtenus en développant une méthode de réglage fin des paramètres de stimulation pour préparer le premier essai chez l’homme, iii) Explorer une approche complémentaire en testant l’efficacité d’une combinaison de la stimulations (nerfs périphériques et moelle épinière) pour obtenir à la fois un retour fonctionnel direct et améliorer progressivement les mouvements.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La perte bilatérale des fonctions des bras et des mains après une lésion complète de la moelle épinière cervicale a un impact considérable sur la capacité des personnes à vivre de manière indépendante. Au-delà des drames humains que cela représente, le handicap fait également peser un poids non négligeable sur le système de santé. Grâce au développement d’un dispositif innovant, notre projet pourrait permettre la restauration – a minima partielle – des fonctions du poignet et des doigts au quotidien chez ces patients. Pour cela il est nécessaire de valider et tester l’ensemble du système implanté dans sa version définitive avant la première implantation pérenne chez l’homme (essai clinique planifié fin 2025/début 2026). En développant des stratégies de traitement du signal, de modélisation et d’informatique, il sera aussi possible de permettre le réglage des paramètres de stimulation en temps réel afin d’affiner au maximum les mouvements évoqués. La stimulation du nerf périphérique étant pensée comme une solution générique, l’élaboration de tels algorithmes pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles solutions neuroprosthétiques ciblant un grand nombre d’applications cliniques (réhabilitation des membres supérieurs et inférieurs, dysfonctionnements uro-génitaux etc.). De même, bien que la stimulation du nerf périphérique et la stimulation de la moelle épinière n’aient jamais été testées conjointement, elles semblent complémentaires. En effet, combiner une récupération fonctionnelle immédiate (via la stimulation du nerf périphérique implantée) avec un renforcement durable de la plasticité neuronale (via la stimulation de la moelle épinière) devrait améliorer progressivement les mouvements et restaurer un plus grand nombre de fonctions (comme boire, manger, etc.) chez les personnes tétraplégiques. Enfin, la recherche et l’innovation dans le domaine du dispositif médical implantable étant peu répandues en France, ces expérimentations s’inscrivent dans une volonté de contribuer à la réindustrialisation d’un secteur stratégique de haute technologie, en pleine expansion et peu délocalisable.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Deux procédures expérimentales sont planifiées dans le cadre de ce protocole. La première est une procédure sans réveil d’une durée de 8 à 10h , et qui prévoit 10 animaux. Une intervention chirurgicale permettra l’implantation d’électrodes autour du nerf périphérique, puis des tests de stimulation du nerf périphérique et de la moelle épinière seront réalisés, tandis que le prélèvement d’une portion de nerf sera réalisé pour analyse histologique après l’euthanasie des animaux. La deuxième procédure (classée modérée) consiste en une expérimentation chronique qui sera réalisée sur une période de 31 à 33 jours sur 8 animaux. Dans un premier temps une intervention chirurgicale (4h maximum) permettra d’implanter le dispositif de stimulation dans des conditions propres identiques à la chirurgie humaine, et comprenant la pose des électrodes sur les nerfs, et la réalisation d’une poche sous cutanée pour loger le boitier de l’implant. Suite à cette première intervention, les animaux seront anesthésiés une fois par semaine (pour un total de 4 sessions de 6h00 maximum) pour tester le fonctionnement de l’implant en chronique en limitant le stress de l’animal. Ces sessions s’accompagneront de prélèvements sanguins à raison d’un prélèvement par semaine (2 tubes) pour analyse. Le dernier jour de cette procédure, des tests et explorations plus poussées (équivalentes à celles réalisées lors de la procédure sans réveil) seront réalisés, ainsi que l’euthanasie de l’animall, l’explantation du dispositif et de prélèvements des tissus environnants les différentes composantes de l’implant – incluant les portions de nerf périphérique stimulées – pour analyses anatomopathologiques.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Seule la procédure chronique pourra entraîner des nuisances chez les animaux, conséquences directes du protocole d’implantation et dans une moindre mesure du protocole de suivi chronique (sessions de stimulation du nerf périphérique et de la moelle épinière en transcutanée). Suite au protocole d’implantation : douleurs légères et difficultés posturales associées, inconfort transitoire lors de la phase de réveil, pose de pansement et courte période de privation des congénères sur 24 heures pour prévenir le risque infectieux tout en limitant l’inconfort de l’animal. Au cours du suivi chronique : inconfort transitoire (quelques heures) lors de la phase de réveil des animaux suite à la sédation (équilibre précaire, perte d’appétit, activité réduite) et phase de récupération de 24h avec perte de vivacité à prévoir, courbatures musculaires légères et transitoires (maximum une journée) liées à la sollicitation des muscles par la stimulation, rougeurs de la peau suite à la stimulation de la moelle épinière en transcutané (risque limité car stimulation pratiquée et très bien acceptée en routine chez l’homme). Pour chacune des procédures, le protocole anesthésique est conçu pour fournir une anesthésie et une analgésie suffisantes à la réalisation des expérimentations sans induire de stress ni de sensation de douleur chez l’animal.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Nos procédures expérimentales incluent le prélèvement de tissus pour analyses histologiques, ce qui est sont incompatible avec la survie des animaux. L’ensemble des animaux seront euthanasiés à la fin des différentes procédures expérimentales.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Avant la mise en place de ces phases expérimentales, plusieurs mesures de remplacement ont d’ores et déjà été mises en œuvre : modélisation informatique de la stimulation du nerf périphérique, mise en œuvre d’une série d’investigations cliniques chez l’homme, essai clinique de 28 jours sur 4 individus tétraplégiques (électrodes implantées couplées à un stimulateur en externe). Dernièrement, des manipulations sur cadavre humain ont été réalisées pour affiner la procédure chirurgicale chez l’homme et valider le design du dispositif (surtout la partie implantée). Enfin, avant la mise en oeuvre de nos procédures in vivo, des manipulations sur carcasse de cochon sont prévues pour développer l’approche chirurgicale la plus fidèle possible aux conditions retrouvées chez l’homme mais également pour valider le lieu d’implantation et affiner le protocole histologique. Des test ex-vivo de l’ensemble des éléments de l’implant et de la chaîne d’acquisition des signaux biologiques ont aussi été réalisés. Néanmoins, le recours à l’expérimentation sur un modèle vivant de gros animal demeure nécessaire afin d’évaluer la conformité réglementaire du dispositif implantable (MDR 2017/745).
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A la suite de discussion avec des statisticiens, nous prévoyons ainsi d’allouer 10 animaux à la procédure aiguë (à fort caractère exploratoire) et 8 animaux à la procédure chronique afin d’atteindre le seuil de reproductibilité statistique. Nous avons également réfléchi à l’optimisation des animaux utilisés. En effet,en plus des animaux engagés dans la procédure aiguë, le protocole terminal prévu à la fin de la procédure chronique sera calqué sur les expérimentations courtes afin de répéter les mesures et de collecter un maximum de données, augmentant ainsi la pertinence statistique des résultats. Les sessions de suivi chronique, réalisées une fois par semaine pour un total de 4 sessions par animal, permettront de solliciter régulièrement l’implant (stimulation des nerfs) et fourniront une quantité conséquente de données attestant de la fiabilité du dispositif. Enfin 3 objectifs distincts mais complémentaires seront poursuivis parallèlement sur les mêmes animaux tout au long des expérimentations menées dans le cadre du projet.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront inclus dans les différentes procédures par paires afin de respecter leur sociabilité et limiter leur stress. L’ensemble des procédures seront réalisées sous anesthésie générale, afin de maximiser la qualité des données en limitant une douleur et un stress aux animaux. La chirurgie d’implantation sera réalisée sous la supervision de chirurgiens orthopédiques et neurochirurgiens et sera associée à la gestion de la douleur per-opératoire par des médicaments de type morphiniques, et postopératoire par l’administration d’anti-inflammatoires. De même la mise à mort sera réalisée en fin de procédure alors que les animaux seront anesthésiés. Pendant la phase post-opératoire et la période de suivi chronique, une grille de score sera utilisée pour évaluer l’état clinique des animaux, portant sur des critères d’absence d’infection en lien direct avec le modèle (cicatrice, suture…), sur des points généraux de comportement et des signes d’inconfort ou de douleur. Cette grille aidera à la prise de décision en cas d’atteinte des points limites. Un Intervalle de temps conséquent entre deux inclusions successives est prévu (2 à 4 mois) afin de tirer profit des observations/résultats précédents pour adapter le protocole si nécessaire.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
4 pré-requis nous ont conduit à nous tourner vers le modèle porcin : A) Le dispositif – taille et géométrie – étant conçu pour une implantation chez l’homme, la phase de validation pré-clinique ne peut être réalisée que sur gros animal. B) Le transfert de données et d’énergie vers/en provenance de l’implant étant réalisé au moyen d’une communication radiofréquence sans fil en transcutanée, le recours à un animal présentant une peau proche de celle de l’homme (glabre et d’épaisseur comparable) est essentiel. C) L’évaluation du risque biologique, notamment les réactions de l’organisme liées à l’implant requièrent un modèle animal au système immunitaire proche. D) Les nerfs cibles (médian/radial ou sciatique) sont équipés d’électrodes dont le diamètre est défini pour l’humain. Le modèle animal choisi devra avoir des nerfs du même ordre de grandeur. Le modèle porcin remplit l’ensemble de ces critères. De plus, les caractéristiques anatomiques remarquables (diamètre des nerfs, épaisseur de la peau) permettront le test de l’implant dans des conditions proches de celles rencontrées chez l’humain. Pour la procédure courte, les animaux pèseront environ 45kg.Pour la procédure chronique, l’implantation sera réalisée sur des animaux de 25-30 kg. Nous testerons le dispositif sur une période de 31 à 33 jours sans que la croissance de l’animal ne mette en danger les composants de l’implant (e.g. tension excessive sur les câbles menant aux électrodes). De la même manière, lors de la mise en œuvre du protocole terminal à la fin de la procédure chronique, les animaux devraient atteindre un poids proche de celui des animaux utilisés dans la procédure aiguë (45 kg) permettant, le cas échéant, de fusionner les jeux de données et d’augmenter la preuve statistique.