Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 05/06/2026
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-994945)
Objectifs et bénéfices escomptés du projet
Décrire les objectifs du projet.
Le bruit n’est pas la seule nuisance pouvant endommager le système auditif. Des substances chimiques peuvent également altérer l’audition en détruisant les cellules sensorielles de l’oreille. Parmi elles figurent, entre autres, des substances industrielles (métaux, solvants, …) et des médicaments. Les études révèlent que l’exposition simultanée au bruit et aux médicaments peut entraîner des pertes auditives plus importantes que la simple addition des effets de chaque facteur pris isolément. Le projet actuel s’intéresse à deux familles de médicaments, les anticancéreux et les antibiotiques, qui sont suspectés de persister de longues périodes dans l’oreille, et pourraient donc fragiliser l’oreille vis-à-vis du bruit sur le long terme. L’objectif du projet est de déterminer si des rats préalablement exposés à ce type de médicaments sont plus sensibles au bruit, et si oui, pour combien de temps après la fin des traitements. Avant de mettre en œuvre ces expérimentations, il est nécessaire de déterminer des niveaux de bruit et des doses de médicaments permettant d’obtenir des pertes auditives légères, tout en minimisant la toxicité générale (dans le cas des médicaments). L’objectif est de générer des pertes auditives suffisamment faibles pour ne pas endommager massivement l’oreille, et permettre d’observer une augmentation des pertes lors d’une exposition différée au bruit. C’est l’objet de cette demande d’autorisation de projet.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Ce projet a pour objectif de développer des modèles de déficit auditif léger, induits soit par une exposition sonore répétée représentative des conditions rencontrées en milieu professionnel, soit par l’administration de médicaments toxiques pour l’oreille, reproduisant au mieux les protocoles cliniques. Pour chaque nuisance, plusieurs doses ou protocoles d’administration seront testés afin de déterminer celui permettant d’obtenir une perte auditive légère. Ces modèles seront utilisés dans le cadre d’une future étude qui visera à mettre en évidence si des rats traités préalablement avec ces médicaments sont plus vulnérables au bruit après la fin du traitement, et ce pour combien de temps. Ces informations, aujourd’hui absentes de la littérature scientifique, apporteront des informations précieuses sur la vulnérabilité au bruit des personnes ayant été traitées avec ce type de médicaments, et reprenant leur activité professionnelle.
Nuisances prévues
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Deux groupes de 16 animaux (8 mâles et 8 femelles) seront exposés, dans leur cage d’hébergement, à des bruits industriels conçus pour induire des pertes auditives légères. L’exposition sonore durera 4 semaines (8h/j, 5j/semaine). Un groupe contrôle (6 mâles et 6 femelles) sera exposé au bruit ambiant de l’animalerie sur la même période. Un groupe exposé (n=16) et un groupe contrôle (n=12) seront ajoutés uniquement si les pertes auditives mesurées ne correspondent pas aux pertes attendues. Deux groupes de 24 animaux (12 mâles et 12 femelles) recevront une molécule anticancéreuse toxique pour l’oreille par 4 injections réparties sur 6 semaines. Chaque injection demande une contention de quelques secondes. Les doses seront ajustées pour induire une perte auditive légère. Un groupe contrôle de 12 animaux (6 mâles et 6 femelles) recevra 4 injections de liquide physiologique sur la même période. Un groupe traité (12 mâles et 12 femelles) et un groupe contrôle (6 mâles et 6 femelles) pourront être ajoutés si les doses initiales ne permettent pas d’induire la perte auditive visée. Deux groupes de 24 animaux (12 mâles et 12 femelles) recevront un antibiotique toxique pour l’oreille, à raison de 10 injections consécutives sur 10 jours. Chaque injection demande une contention de quelques secondes. Les doses seront ajustées pour induire une perte auditive légère. Un groupe contrôle (6 mâles et 6 femelles) recevra 10 injections de liquide physiologique sur la même période. Un groupe traité (n=24) et un groupe contrôle (n=12) pourront être ajoutés si les doses initiales ne permettent pas d’induire la perte auditive visée. L’audition des rats sera évaluée par une méthode non invasive réalisée sous anesthésie qui nécessite une injection et une contention de quelques secondes. Ce test dure environ 20s par animal : • Rats exposés au bruit : Les mesures seront effectuées avant l’exposition, toutes les 2 semaines pendant l’exposition, puis 4 semaines plus tard. • Rats traités avec l’anticancéreux : Les mesures auront lieu avant le traitement, toutes les deux semaines pendant la durée du traitement, puis 4 semaines plus tard. • Rats traités avec l’antibiotique : Les mesures seront réalisées avant le traitement, à la fin du traitement, puis 4 semaines plus tard. À l’issue des mesures, les animaux seront mis à mort pour prélèvements de sang (analyses biochimiques) et des oreilles pour évaluer les dommages aux cellules auditives.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
L’exposition des rats à différents bruits, au sein même de leur cage d’hébergement, pourra induire un stress modéré et réversible, sans atteinte majeure de l’état de santé des animaux, mis à part une perte auditive. Le traitement des rats par un anticancéreux ou un antibiotique peut générer une toxicité au niveau du système auditif (effet attendu) mais également générer une toxicité rénale. Ces deux molécules peuvent également entrainer des troubles digestifs et une diminution de la prise alimentaire. La mort d’un petit nombre d’animaux ne peut pas être totalement exclue. Les mesures auditives répétées impliquent des anesthésies successives. Un stress léger lié à la récurrence de cette manipulation peut survenir. C’est également le cas pour les injections répétées de médicaments.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Les animaux inclus dans ce projet seront mis à mort afin de prélever les oreilles pour analyse des tissus. Pour les animaux ayant reçu des médicaments, un prélèvement sanguin sera également pratiqué au moment de la mise à mort pour analyse biochimique.
Application de la règle des "3R"
1. Remplacement
L’utilisation d’un modèle animal est indispensable car l’étude des médicaments toxiques pour l’oreille et de l’exposition au bruit nécessite un système auditif complet ainsi qu’un métabolisme actif. Les réponses physiologiques de l’oreille interne impliquent des mécanismes complexes qui ne peuvent pas être reproduits de manière satisfaisante par des modèles cellulaires ou informatiques. Par exemple, ces modèles ne permettent pas d’étudier l’impact combiné du bruit et des médicaments dans un organisme entier, ni d’évaluer l’évolution temporelle d’un déficit auditif. Le rat constitue un modèle pertinent et reconnu pour l’étude des effets du bruit et des substances toxiques pour l’oreille, ce qui permettra une comparaison avec les données de la littérature.
2. Réduction
Le protocole a été construit de telle sorte que le nombre d’animaux soit réduit au minimum tout en garantissant d’observer l’effet attendu et en prenant en compte le risque de toxicité. – Grâce à une analyse de la littérature scientifique et de nos données historiques, nous avons pu identifier des gammes de doses suffisamment réduites pour limiter le nombre de doses/niveaux testé(e)s à 3 par type de nuisance. – Certaines doses de médicaments et niveaux de bruit seront testés en plusieurs phases, afin de s’offrir la possibilité de ne pas réaliser certains essais si la dose optimale a été identifiée précocement. – Les effectifs par groupe et par sexe ont été définis comme le nombre minimal d’animaux nécessaire pour qu’une perte auditive légère soit mesurable par rapport au niveau initial, connaissant la dispersion des mesures individuelles, et en faisant l’hypothèse que les effets du bruit multiplient par deux cette dispersion et les médicaments par trois.
3. Raffinement
Après la période d’acclimatation d’une semaine à l’animalerie, une technique de manipulation positive dite de « tickling » (ou « chatouilles » en français) sera mise en place pendant 5 jours. Cette méthode consiste à reproduire, par des stimulations tactiles douces et répétées, les comportements de jeux sociaux entre jeunes rats et à créer des états émotionnels positifs. Le « tickling » sera ensuite pratiqué avant chaque manipulation de l’animal pendant toute la durée du protocole. Tout au long du protocole, les rats seront régulièrement placés, en groupe, dans une aire de jeu sécurisée comportant des tunnels, abris et différents éléments d’exploration. Cet environnement favorise les interactions sociales, stimule l’activité exploratoire naturelle et contribue à réduire le stress lié à l’hébergement et aux manipulations expérimentales, améliorant ainsi le bien-être général des animaux. Compte tenu des risques d’effets secondaires pour le rein causés par les traitements médicamenteux, les animaux recevront des injections sous-cutanées de solution de réhydratation pendant le traitement. Par ailleurs, pendant la période de traitement, des aliments gélifiés appétents complémentés de friandises seront disposés à l’intérieur des cages. Enfin, toutes les procédures seront réalisées dans l’enceinte de l’animalerie, y compris les expositions au bruit et aux médicaments, ce qui permettra de minimiser le déplacement des rats et le stress associé.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Le rat est un mammifère qui a un système auditif qui présente un fort degré de ressemblance biologique avec l’Homme, contrairement aux espèces non mammifères (oiseaux, poissons ou insectes) qui sont pertinentes pour l’étude de la toxicité pour les molécules ou les cellules, mais qui sont peu adaptées à l’étude de la fonction auditive dans son ensemble. Ainsi, le rat est un animal couramment utilisé pour modéliser les anomalies auditives. Son oreille interne présente également un volume suffisant pour permettre une dissection et une analyse des tissus relativement aisées. Les rats choisis sont pigmentés. Ils ont donc un pigment coloré dans l’oreille, contrairement aux rats albinos. Cette caractéristique les rapproche davantage de la physiologie humaine. Ce choix permet ainsi une meilleure validité des résultats pour l’Homme. Les rats utilisés seront des jeunes adultes (16 semaines). Cet âge a été choisi pour que leur cerveau, leur métabolisme et leur oreille interne soient complètement développés et pour modéliser des humains d’âge adulte.