Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2022-10-31 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-306055)
1 710 primates, 1 625 macaques à longue queue et 85 macaques rhésus, vont être utilisés dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré, une partie tuée pour analyse histopathologique et une soixantaine réutilisée dans d’autres projets. Ils reçoivent un candidat médicament par voie orale ou injectable, de façon quotidienne ou hebdomadaire, avec des prélèvements sanguins et urinaires répétés. L’objectif est l’évaluation réglementaire de la toxicité avant les essais chez l’humain. Le porteur affirme que cette évaluation ne peut pas se faire in vitro et décrit le primate comme « parfois l’unique espèce pertinente », « indispensable » avant toute mise sur le marché.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet réalisé dans un cadre réglementaire a comme objectif de permettre l’évaluation du potentiel toxique d’un candidat médicament dans le cadre de son développement préclinique. Les lignes directrices ICH guideline M3(R2), ICH-S6, ICH-S9 et EMA/CPMP/ICH/286/1995 ; December 2009, rendent indispensable ce projet chez un non-rongeur pour chaque nouveau médicament avant tout essai clinique et mise sur le marché. Selon la guideline ICH Topic S6(R1), EMA/CHMP/ICH/731268/1998 – June 2011, l’espèce primate est parfois l’unique espèce pertinente pour le développement préclinique de composés biologiques (protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux, vaccins anti-cancer). Ces études sont validées par la direction scientifique de notre laboratoire et celle du sponsor, basées sur des informations complémentaires aux études réglementaires requises pour une phase clinique ou la soumission d’un dossier.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le projet, réalisé dans un cadre réglementaire, a comme objectif de permettre l’évaluation du potentiel toxique d’un candidat médicament pendant son développement pré-clinique. Conformément aux lignes directrices ICH guideline M3(R2), ICH-S6, ICH(S9 et EMA/CPMP/ICH/286/1995; December 2009, l’évaluation du potentiel toxique d’un candidat médicament chez un non-rongeur est indispensable pour chaque nouveau candidat médicament avant de pouvoir démarrer les essais cliniques chez l’homme, et avant toute autorisation de mise sur le marché. Selon la guideline ICH Topic S6(R1), Step 4 Note for Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Products (EMA/CHMP/ICH/731268/1998 – adopted June 2011), l’espèce primate peut même être la seule espèce pertinente pour les essais pré-cliniques des composés biologiques (protéines thérapeutiques, anticorps monoclonaux, vaccins thérapeutiques anti-cancer…). Ces études permettent d’évaluer le schéma thérapeutique envisagé et de réduire le risque potentiel encouru par le volontaire sain à la suite de l’administration du candidat médicament au cours des premiers essais cliniques.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux sont traités, par différentes voies (principalement orale et injection intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse) de façon journalière ou hebdomadaire (ex : composés biologiques), avec un produit, pour évaluer le potentiel effet toxique de ce produit. Des prélèvements sanguins et urinaires sont également possibles pour bilan hémato-biochimique ou hormonal par exemple ; ils sont réalisés à une fréquence et aux volumes conformes aux recommandations éthiques en vigueur.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les effets indésirables attendus correspondent essentiellement aux effets pharmacologiques du produit administré (exemple : action au niveau du système nerveux central, à l’inconfort lié aux procédures (prélèvements, administration répétée) et à des effets systémiques (ex : pertes de poids, baisse de consommation alimentaire) peuvent aussi être observés.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les études de toxicologie incluent une analyse histopathologique pour évaluer les potentiels effets toxiques sur les organes et tissus. Seule la procédure 1 (études préliminaires) où les animaux participant à des études où une analyse anatomopathologique n’est pas nécessaire pour atteindre les objectifs, et ayant reçu un traitement n’entraînant pas d’effets secondaires ou des effets légers et réversibles, i.e. classe de sévérité réelle =1 (légère) ou 2 (modére) après analyse rétrospective, peut amener à garder les animaux en vie, et possiblement à être réutilisé dans un autre projet après une période de récupération et un aval du vétérinaire. Une estimation est faite en considérant que la moitié des animaux de la procédure 1 seront gardés en vie.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’évaluation de la toxicité d’un candidat médicament ne peut pas être réalisée in vitro. Il n’existe pas de méthode alternative in vitro pour ce type de procédure de traitement identique à celle utilisée chez l’homme, en raison notamment de la complexité que représente un organisme vivant.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe est celui recommandé dans les lignes directrices ICH ou OCDE, et correspond au minimum nécessaire et suffisant pour obtenir des résultats fiables et atteindre les objectifs de l’étude. Le besoin de groupe contrôle, le nombre de doses nécessaires, ainsi que les techniques de prélèvements sanguins sont évalués systématiquement pour assurer une réduction du nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les procédures, les conditions d’hébergement et matériel utilisés ainsi que les enrichissements fournis sont adaptés aux animaux utilisés dans ce projet (ex : sonde de gavage). Des enrichissements variés (graines dans des copeaux, tablettes à différentes hauteur, …) sont fournis aux animaux leur permettant d’exprimer les comportements physiologiques et activités qu’ils auraient dans leur habitat naturel (ex. recherche d’aliment, épouillage, temps d’isolement, …). L’attention portée aux animaux et leur surveillance clinique sont adaptées aux études, en tenant compte des points limites éthiques établis par procédure. En cas de plaie et/ou douleur, possibilité de traitement avec un cicatrisant cutané local et/ou un anti-inflammatoire, un antibiotique. Les mesures sont prises dès que possible pour réduire la souffrance des animaux. D’autres traitements peuvent être mis en place suivant les recommandations des vétérinaires, selon les observations, conditions d’expérimentation.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le choix du primate est justifié par : – les homologies avec l’homme (anatomiques, physiologiques, métaboliques…) et souvent l’impossibilité d’utiliser d’autres espèces telles que le chien ou le porc en raison de l’absence d’homologies – la disponibilité d’études préliminaires dans cette espèce, – les données de pharmacocinétique, pharmacodynamie… Certains composés biologiques, ayant des effets sur le système immunitaire, en particulier les anticorps monoclonaux, protéines thérapeutiques et vaccins thérapeutiques (anti-cancer, anti-Alzheimer…) doivent être testés dans des espèces pertinentes. Le singe est généralement l’espèce non-rongeur de choix car son système immunitaire est le plus proche de celui de l’homme s’il n’existe pas de modèle rongeur humanisé (souris transgéniques). Animaux d’au-moins 24 mois en début d’étude. Age moyen généralement requis dans les études de toxicité. Des animaux un peu plus âgés (jusqu’à 35-40 mois) peuvent être utilisés dans les études standards. Pour certains composés, des animaux mâtures (d’un point de vue maturité sexuelle ou maturité du système immunitaire) doivent être utilisés (par exemple nouveau produit contraceptif, des anticancéreux, des immunomodulateurs). Dans ce cas les femelles ont en général au-moins 4 ans, et les mâles au minimum 4 à 5 ans. Pour certaines indications, il sera indispensable de tester le candidat chez un animal plus jeune que 24 mois (études de toxicité juvénile).