Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-01-31 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-916692)
800 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère. Issues d’une lignée qui développe spontanément une maladie proche du lupus, elles subissent une lymphoprolifération, une insuffisance rénale et des lésions cutanées, puis reçoivent des prélèvements sanguins et une injection de molécules candidates sous anesthésie. Le porteur indique que toutes les souris sont mises à mort à treize semaines au plus tard pour des analyses biochimiques, la souffrance sévère venant de la maladie que la lignée développe d’elle-même. Il affirme qu’étudier un « organisme entier » est « nécessaire », qu’il n’existe « pas d’alternative » non animale et que la souris est la « meilleure et seule stratégie » disponible.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le lupus érythémateux disséminé est une maladie auto-immune. Dans cette maladie, le système immunitaire qui en principe protège contre les microbes ou les substances étrangères à l’organisme, se dérègle et se retourne contre les propres cellules de l’organisme. L’inflammation chronique qui se produit dans le lupus peut virtuellement affecter de nombreux organes (articulations, peau, sang, cœur, vaisseaux sanguins, tractus gastro-intestinal, cerveau, poumons, etc.), ce qui rend ce syndrome parfois difficile à diagnostiquer et surtout à traiter. Il n’existe à ce jour aucun traitement du lupus. Les traitements disponibles ne traitent que les symptômes et pas les causes. En plus, leur administration provoque souvent des effets secondaires indésirables à moyen ou long terme (infections à répétition, troubles cardiaques, cancer). Il y a quelques années, une molécule a été découverte qui se comporte comme un puissant régulateur bénéfique de la réponse auto-immune dans le lupus. Cette molécule présente une activité protectrice chez des souris-modèles qui développent une maladie qui miment la maladie lupique. Ce candidat-médicament a montré des effets bénéfiques dans des essais cliniques chez des patients atteints de lupus. Son mécanisme d’action a été identifié au laboratoire. Ce n’est pas une molécule immunosuppressive qui réduit sans discernement toutes les réponses immunitaires. Il n’empèche pas l’organisme de développer une réponse immunitaire normale contre un pathogène, par exemple un virus. Il réduit seulement et très précisemment la réponse autoimmune. L’objectif de cette étude est d’identifier de nouvelles molécules capables, comme ce premier candidat, de modifier l’évolution de la maladie de manière bénéfique et non immunosuppressive. Ces molécules que l’on espère plus puissantes et administrables par des voies naturelles (peau, muqueuses, voie orale), sont préalablement sélectionnées dans des tests cellulaires. Leur non-toxicité cellulaire est testée avant de les injecter à des souris modèles.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les résultats de ce projet auront un impact scientifique et clinique pour les patients touchés par le lupus. La découverte de nouveaux moyens d’intervention thérapeutique pour traiter une maladie incurable comme le LED améliorerait considérablement la qualité de vie et la durée de vie des patients en réduisant les effets secondaires causés par les médicaments symptomatiques (non ciblés sur un mécanisme moléculaire comme dans notre cas), les seuls disponibles à l’heure actuelle.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris recrutées pour l’étude pharmacologique subiront : – deux prélèvements de sang, avant le traitement et à jour 5, sous anesthésie gazeuse (durée 3 minutes) – une unique injection du traitement contrôle ou des molécules candidates ou de NaCl sous anesthésie gazeuse (durée 3 minutes).
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle murin MRL/lpr développe une maladie auto-immune ressemblant au LED en raison d’une mutation du gène lpr. Généralement après l’âge de 11-12 semaines, les souris femelles et mâles commencent à développer progressivement une lymphoprolifération, une insuffisance rénale, une lymphadénopathie et des lésions cutanées. Ces effets associés à la maladie du lupus ont un impact sur le bien-être des souris. Les effets secondaires dus au prélèvement sanguin et à l’injection intraveineuse sont exceptionnels (œdème, inflammation, rougeur).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux sont mis à mort à l’âge de 13 semaines maximum pour analyse biochimiques et moléculaires.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’utilisation de modèles de souris dans ce projet est cruciale car l’hypothèse selon laquelle le Lupus Erythémateux Diffus est une maladie multi systémique est plus que bien établie. Afin de comprendre le rôle joué par les différents organes, tissus et compartiments de l’organisme et les mécanismes qui sous-tendent leur communication au cours de la détermination et de la progression de la maladie, il est nécessaire d’étudier un organisme entier, une étude intégrée qu’il n’est évidemment pas possible de réaliser en utilisant des systèmes cellulaires (cellules isolées en culture ou organoïdes). Parmi les modèles animaux de LED disponibles, le modèle spontané de MRL/lpr, représente le modèle le plus utilisé en raison de l’apparition rapide de la maladie et de ses multiples manifestations voisines de celles déclarées chez les patients. Ce modèle murin est considéré aujourd’hui comme un modèle préclinique pertinent pour établir la preuve de concept de nouvelles thérapies. Il n’y a pas d’alternative disponible à un modèle non-animal qui puisse répondre à nos questions. Le modèle de la souris représente la meilleure et seule stratégie actuellement disponible pour générer des données qui peuvent avoir un impact translationnel futur pour les humains.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux dans le projet est estimé selon les calculs de puissance considérant la nécessité de réduire l’utilisation d’animaux à un nombre minimum mais suffisant pour obtenir des résultats biologiquement valides et significatifs pour les objectifs de cette étude. La taille de chaque groupe d’animaux est de n=10 souris/groupe et elle a été calculée en utilisant un logiciel. Les triplicats sont envisagés pour assurer la validation statistique des données. Si les résultats sont homogènes, ou tout à fait négatifs après un duplicat, un triplicat ne sera pas effectué, ceci afin de réduire le nombre d’animaux.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront maintenus dans un groupe social, pendant l’accouplement (1 mâle et 2 femelles) et pendant le traitement dans un groupe (5 souris/ cage). Les cages seront enrichies avec matériaux de nidation et tubes. Nous avons défini des points critiques de souffrance pour l’animal. Toutes les opérations invasives (injections et saignées) seront réalisées sous anesthésie gazeuse.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Parmi les modèles animaux de LED disponibles, le modèle spontané MRL/lpr représente le modèle le plus utilisé en raison de l’apparition rapide de la maladie et de ses multiples manifestations voisines de celles déclarées chez les patients. Ce modèle murin est considéré aujourd’hui comme un modèle préclinique pertinent pour établir la preuve de concept de nouvelles thérapies. D’autres modèles existent mais ils sont beaucoup plus lents à se développer et rendent les études de tests de médicaments très allongées (1 an-1,5 an en moyenne). Les animaux pour la reproduction seront recrutés à l’âge de 6-7 semaines (maturité sexuelle). Les animaux destinés à l’essai du médicament seront recrutés à l’âge de 11-12 semaines (souris adultes). A cet âge, la maladie a débuté mais les souris ne sont pas encore à un stade où leur système immunitaire est gravement altéré.