Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-06-16 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-274919)
4 880 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance léger à modéré, pour étudier le rôle d’une protéine du foie dans les maladies hépatiques et la surcharge en fer. Elles subissent régime gras, injections intrapéritonéales, gavages, prélèvements de sang par amputation du bout de la queue, ponctions au plexus oculaire, irradiation et injections pour créer des chimères. Le porteur ne décrit qu’une ‘douleur légère de courte durée’ malgré ces gestes répétés, et justifie l’effectif par la variabilité biologique. Les modèles murins sont présentés comme la ‘seule solution’ pour obtenir des données pertinentes.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de ce projet est de comprendre les mécanismes mis en jeu dans la physiopathologie des maladies hépatiques (NAFLD, NASH, hépatocarcinome) et de l’anémie afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. La stéatopathie non alcoolique ou NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease) est une manifestation hépatique du syndrome métabolique qui affecte 25% des adultes dans le monde. Cliniquement, la NAFLD se définit par une accumulation de lipides dans plus de 5% des hépatocytes (les principales cellules du foie) en l’absence d’atteintes hépatiques et une cascade pathologique d’une stéatose asymptomatique vers une stéatohépatite ou NASH (nonalcoholic steatohepatitis). La NASH associe la stéatose à une inflammation, une ballonisation des hépatocytes et des processus cicatriciels conduisant à une fibrose hépatique, une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire (CHC). Alors que les stades NAFLD et NASH sont réversibles, le stade de cirrhose est irréversible et menace le pronostic vital du patient. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace contre le CHC. Des niveaux élevés de FGL1 (Fibrinogen like 1 protein) ont été observés chez des patients atteints de NAFLD et les taux sériques de FGL1 sont corrélés à un mauvais pronostic chez les patients atteins de cancers. En effet, FGL1 favoriserait la progression tumorale et l’échappement immunitaire dans de nombreux cancers (prostate, poumon, mélanome…). L’invalidation de Fgl1 chez la souris conduit au développement d’une obésité associée à une intolérance au glucose. Cependant, le rôle de FGL1 dans l’installation et la progression de la NAFLD et la carcinogenèse hépatique est inconnu. Le premier objectif de ce projet est donc d’étudier le rôle de FGL1 dans la stéatose et la carcinogénèse hépatique. D’autre part, FGL1 joue un rôle majeur dans la régulation du métabolisme du fer. Une augmentation de la synthèse de FGL1 contribuerait à l’installation d’une surcharge en fer dans le foie et le cœur avec pour conséquences des dommages tissulaires irréversibles chez les patients atteints de thalassémies. Cette surcharge en fer constitue la première cause de mortalité chez ces patients et il n’existe pas de traitement efficace à ce jour. Le second objectif du projet est de confirmer le rôle de FGL1 dans la régulation du métabolisme du fer et de tester le potentiel thérapeutique de son inhibition dans un contexte thalassémique.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
On estime que 1 million de personnes seront atteintes d’un cancer du foie en 2025 dont 90% de CHC. De même, des centaines de milliers de personnes souffrent de thalassémie dans le monde. Face au manque de traitement efficace, il est nécessaire d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou diagnostiques. Ce projet explorera pour la première fois la contribution de FGL1 au cours du développement de la stéatose vers le CHC et au cours de l’installation de la surcharge en fer en contexte thalassémique. La manipulation de FGL1 pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour ces pathologies.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Stéatose: régime western diet . Hépatocarcinome: Injection intra-péritonéale hebdomadaire + régime western diet. Mise à jeun : aucun traitement. Traitement FGL1 : injection intra-péritonéale. Tolérance au glucose : gavage oral et prélèvement sanguin par amputation distale de la queue. Tolérance à l’insuline : injection intra-péritonéale et prélèvement sanguin par amputation distale de la queue. Tolérance au pyruvate : injection intra-péritonéale et prélèvement sanguin par amputation distale de la queue. Sécrétion des lipoprotéines hépatiques : injection intra-veineuse et prélèvement de sang par amputation distale de la queue. Clairance des triglycérides : gavage oral et prélèvement de sang par amputation distale de la queue. Phlébotomies : prélèvement au plexus oculaire et injection intra-péritonéale. Chimères hématopoïétiques : Irradiation et injection intra-veineuse. Mises au point ASO : injection intra-péritonéale. ASO thérapie : injection intra-péritonéale.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les animaux seront traités par injection intrapéritonéale, IV, gavage ou prélèvement sanguin et ressentiront potentiellement une douleur légère de courte durée.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issue de chaque procédure, les animaux seront euthanasiés. Les organes seront prélevés et utilisés pour des analyses ultérieures en laboratoire.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le développement et la mise en place de la NAFLD et de la surcharge en fer chez l’Homme est un processus long et complexe mettant en jeux de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Les modèles murins génétiquement modifiés miment les pathologies humaines et sont la seule solution actuelle pour obtenir des données avec une pertinence physiologique correcte. Pour atteindre les objectifs de nos études, il est nécessaire d’utiliser des modèles in vivo capables de tenir compte de nombreuses voies physiologiques intégrées. Actuellement, il n’existe pas de méthodes alternatives à ces études in vivo. L’espèce animale utilisée dans ce projet (souris) offre la possibilité de développer de nombreux modèles mimant plusieurs pathologies humaines comme en témoignent les nombreuses références bibliographiques (thalassémie, NAFLD, NASH ou CHC). Par ailleurs, cette espèce présente certains intérêts pratiques décisifs justifiant l’utilisation des souris comme modèles dans ce type de projet : faibles coûts, cycles de reproduction courts, croissance rapide, facilité de transport, facilité de manipulation et une bonne adaptabilité aux conditions expérimentales. De plus, notre projet de recherche est basé sur l’utilisation d’animaux génétiquement modifiés qui nécessitent d’utiliser des animaux contrôles. Aucune autre espèce d’animaux n’est disponible. Il est également important de souligner que nous disposons chez la souris d’outils précieux (anticorps, protéines recombinantes) qui sont indispensables pour disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre de souris utilisé dans chaque expérience a été calculé à minima en tenant compte de la variance biologique des résultats obtenus. Afin de réduire le nombre d’animaux utilisés tous les échantillons prélevés sont stokés à -80°C et dans une banque de données. Ils peuvent être réutilisés ou servir de témoins dans des expériences ultérieures.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris ont accès à la nourriture et l’eau de boisson ad libitum. Elles ont du papier ou du coton comme enrichissement. Les animaux ont au minimum une semaine d’acclimatation avant que le protocole ne débute. Des analgésiques, des antalgiques ou des anti-inflammatoires risquent d’interférer avec le cours de notre expérimentation. Néanmoins, nous avons mis en place des critères d’arrêt par rapport à la souffrance potentielle des souris durant l’expérimentation. Les souris sont contrôlées tous les jours, voire deux fois par jour. Les critères suivants sont pris en compte : – perte de poids est supérieure à 20% du poids initial – activité extrême (grattage ou léchage anorml) – posture prostrée – aspect (amaigrissement, déshydratation, poils hérissés, salissures et écoulements) – absence de toilettage et diminution de l’appétit – anomalies de la respiration (rythme et mouvements) – hypo ou hyperthermie Si l’un de ces critères est atteint, l’expérimentation est immédiatement arrêtée et les souris sont euthanasiées. Un suivi quotidien est assuré par les membres de la SBEA (Structure en Charge du Bien-Etre Animal).
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’espèce animale utilisée dans ce projet (souris) offre la possibilité de développer de nombreux modèles mimant plusieurs pathologies humaines comme en témoignent les nombreuses références bibliographiques (thalassémie, Obésité, NAFLD, NASH et CHC). Par ailleurs, cette espèce présente certains intérêts pratiques décisifs justifiant l’utilisation des souris comme modèles dans ce type de projet : faibles coûts, cycles de reproduction courts, croissance rapide, facilité de transport, facilité de manipulation et une bonne adaptabilité aux conditions expérimentales. De plus, notre projet de recherche est basé sur l’utilisation des animaux génétiquement modifiés qui nécessitent d’utiliser des animaux contrôles. Aucune autre espèce d’animaux n’est disponible. Il est également important de souligner que nous disposons chez la souris d’outils précieux (anticorps, protéines recombinantes) qui sont indispensables pour disséquer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués.