Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2023-07-13 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-250404)
200 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dans des procédures impliquant un niveau de souffrance modéré à sévère. Elles reçoivent une injection de carcinogène et un régime gras pour induire une maladie du foie et un cancer, puis selon les groupes un vecteur viral, des injections quotidiennes de dorsomorphine ou une molécule thérapeutique, avec prélèvements de sang répétés. Le porteur indique que les prises de sang peuvent léser le nerf optique et provoquer une cécité, et que la dorsomorphine pourrait entraîner une toxicité du foie. Il affirme que la piste thérapeutique testée contre le cancer du foie, à un stade encore préclinique, demande une validation sur un « animal entier ».
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer du foie représente la troisième cause de décès liée au cancer dans le monde et le nombre de cas est en rapide et constante augmentation. Les principales causes sont les hépatites virales B et C, l’abus d’alcool et la stéatohépatite non alcoolique (NASH), aussi couramment appelée maladie du foie gras. Au vu de nos changements de style de vie, l’augmentation de l’obésité du diabète, la NASH est en passe de devenir la cause majeure de cancer du foie. Malgré des efforts considérables, il n’existe pas de traitement pour la NASH et les thérapies actuelles pour le cancer du foie sont encore insatisfaisantes. Seuls 30 à 40 % des patients atteints de cancer du foie peuvent bénéficier d’une approche chirurgicale et plus de 70 % d’entre eux connaitront une récidive. Concernant les stades avancés, seuls 30% des patients répondent aux traitements. La prévention du cancer et de sa récidive et le traitement de la cause sous-jacente sont donc apparus comme une stratégie importante. Grâce à des études menées dans notre laboratoire sur des prélèvements issus de foie de patient et sur des cellules cancéreuses, nous avons découvert une nouvelle cible thérapeutique nommée péroxiredoxine 2 (PRDX2). L’objectif de notre projet est à présent de comprendre comment Prdx2 est impliquée dans le développement de la maladie hépatique et du cancer in vivo et de développer un nouveau traitement préventif du cancer en ciblant Prdx2 dans un modèle de NASH. L’effet du traitement sera évaluée grâce à l’analyse des foies des animaux et l’apparition des tumeurs.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le cancer du foie est un cancer pour lequel le nombre de cas est en augmentation constante partout dans le monde, et les traitements actuels ne permettent de soigner qu’un faible pourcentage de malades. Il apparait suite à l’évolution lente et progressive de maladie du foie telle que la NASH. Notre projet est une étape vers la mise en place de nouveaux traitements. Nous pensons que notre stratégie peut permettre le développement de nouvelle thérapie contre la NASH et le cancer du foie. Il pourrait permettre sa prévention et/ou la prévention des récidives et ainsi améliorer la prise en charge des malades dans le futur.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de ce projet (à l’exception des animaux dédiés à l’expérience pilote) seront soumis à une injection unique d’un carcinogène pour induire le développement du cancer. Cette injection prend environ une minute à être réalisée sur animaux anesthésiés. Ils seront également tous soumis à une alimentation spéciale riche en lipides pour induire la maladie du foie. Au total, 160 animaux recevront ce carcinogène et le régime spécial pour un total de 24 semaines. Parmi ces 160 animaux, 120 souris recevront une injection unique d’un vecteur viral. Cette injection prend environ une minute à être réalisée sur animaux anesthésiés. Parmi ces 120 animaux, 80 souris recevront également un traitement supplémentaire consistant en une injection journalière de dorsomorphine ou de Vehicule contrôle pendant 12 semaines. Cette injection prend environ une minute à être réalisée sur animaux vigiles. Enfin 40 souris recevront des injections répétées une fois par semaine d’une molécule thérapeutique spécifique de notre protéine d’intérêt ou d’une molécule contrôle pendant 12 semaines. Ces injections seront réalisées sur des animaux vigiles et prendrons moins d’une minute à être réalisées. Ces animaux subiront des prélèvements sanguins sur animaux anesthésiés qui prennent environ 1 minute à être réalisés. A la fin des procédures, tous les animaux subiront un prélèvement sanguin terminal sous anesthésie réalisé en 1 minute environ.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les nuisances ou effets indésirables attendus sont très limités. Les injections intrapéritonéales répétées peuvent engendrer une induration ou très rarement une ulcération au niveau des sites d’injection. De même, le prélèvement de sang peut entrainer des lésions au niveau du nerf optique et engendrer une cécité. Enfin l’injection répétée de dorsomorphine pourrait induire une toxicité hépatique. Cette dernière nuisance sera limitée grâce à la sélection de la meilleure dose efficace non toxique lors d’une expérience pilote.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Tous les animaux de ce projet seront mis à mort afin de collecter les tissues (tumeurs, foies, sang) qui seront utilisées pour des analyses ultérieures.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de remplacer les études in vivo, nous avons procédé à des études in vitro sur lignées cellulaires cancéreuses et ex vivo sur des tissus de patients ayant subi une chirurgie afin de valider nos hypothèses. Notre approche thérapeutique nécessite maintenant une validation dans un modèle physiologique complet sur animal entier avant transposition clinique chez l’humain.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de réduire la quantité de groupes d’étude, les tailles d’effectifs ont été déterminées à priori grâce à un logiciel dédié afin d’obtenir des résultats statistiquement fiables et robustes. Les données obtenues grâce aux animaux de ce projet seront analysées avec des tests statistiques classiques.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Afin de raffiner au mieux notre méthodologie, le protocole expérimental est planifié en amont. L’environnement des animaux est enrichi avec des tubes de coton pour la nidification et des briques de tremble à ronger. Les animaux seront maintenus en groupe. Des points limites précoces ont été établis afin d’interrompre si nécessaire les procédures permettant de soustraire les animaux à toute douleur ou souffrance. Les procédures invasives ou stressantes sont réalisées sous anesthésie générale et analgésie. Avant les procédures le nécessitant, au cours de la période d’acclimatation de 7 jours, les souris seront laissées 2-3 jours sans manipulation puis habituées à la contention afin de diminuer le stress lié aux injections répétées.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les souris sont de petits mammifères proches de l’homme. Le modèle choisit reproduit la maladie hépatique chronique progressant en NASH, en fibrose avancée et en cancer en présentant les mêmes caractéristiques que chez l’Homme. Il permet de tester des molécules candidates pour traiter les maladies hépatiques et prévenir le développement du cancer et a d’ores et déjà contribué à étudier les mécanismes mis en jeu dans de très nombreux manuscrits scientifiques. La maladie hépatique sera induite sur des animaux adultes d’un âge allant de 8 semaines (début du protocole) à 32 semaines (fin du protocole), la fibrose et le cancer se développant normalement plus fréquemment chez les adultes.