Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-05-17 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-381056)
5 440 souris vont être utilisées, toutes tuées à l’issue, dont 2 448 dans des procédures d’un niveau de souffrance sévère, chacune pouvant subir plusieurs prélèvements de sang par incision de la queue espacés de quinze jours, puis un prélèvement rétro-orbitaire terminal. Un agent chimique administré de façon chronique installe une fibrose puis une cirrhose du foie, avant qu’une infection ne fasse basculer les animaux du stade compensé au stade décompensé, que le porteur décrit comme irréversible. Les régimes obésogènes utilisés peuvent faire apparaître des nodules du foie évoluant vers un carcinome, et il reconnaît que cela peut causer des douleurs, tout en écrivant que l’injection chronique de l’agent fibrosant, elle, n’en provoque pas. Les souris sont retirées du protocole et tuées lorsqu’elles perdent 15 % de leur poids ou présentent prostration, poil hirsute, vocalisation ou morsures.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les maladies chroniques du foie comprennent un large spectre de maladies pour lesquelles il n’existe pas de thérapies pharmacologiques à l’heure actuelle. Ces maladies chroniques se caractérisent le plus souvent par un état inflammatoire chronique du foie qui entraîne une altération de la fonction et de l’identité des hépatocytes, cellules majoritaires du foie, conduisant au développement d’un état fibrotique pouvant évoluer juqu’au stade de Cirrhose, voir d’hépatocarcinome (HCC). Les causes majeures de ces pathologies sont les MAFLD (Metabolic dysfunction Associated Fatty Liver Disease), les maladies du foies liés à l’alcool ou encore les hépatites virales et bactérienne. La cirrhose hépatique est un stade important du développement de la fibrose hépatique qui est retrouvée dans la majorité de ces pathologies hépatiques et qui représente le stade irréversible de la maladie. Un événement précipitant (infection, alcool) peut chez les patients cirrothiques entrainer une perte aigüe de la fonction hépatique défine comme ACLF (Acute on Chronic Liver Failure). L’absence de thérapies efficaces démontre l’importance de mieux comprendre et caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de ces défaillances hépatocytaires. De nombreuses études de la littérature, ainsi que des données prélimiaires obtenues au laboratoire ont montré le rôle important de la protéine FAT10 dans le développement et l’installation de ces pathologies. En effet, il a été démontré que FAT10 était surexprimé dans le foie de patients atteints de ASH (Alcooholic steatohepatitis), de MASH (Metabolic dysfunction Associated to SteatoHepatitis) et d’hépatite virale. Des résultats d’études menées au laboratoire ont montré que FAT10 interagit avec le récepteur nucléaire, Pparα (, afin d’inhiber son action sur le métabolisme des lipides et l’inflammation et contrôlait également la senescence de l’hépatocyte au cours de la MASH. Ainsi, l’objectif de ce projet de recherche est de déterminer si la modulation d’expression de FAT10 module la souffrance hépatocytaire et la progression des maladies chroniques du foie, tels que la MASH, la ASH (Alcoholic SteatoHepatitis), l’ACLF ou encore la réponse hépatique à une infection bactérienne (Sepsis)
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet cherche à mettre en évidence le rôle de FAT10 dans la souffrance hépatocytaire et le développement et la progression de la MASH et l’ACLF. La compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires contrôlés par FAT10 dans ces pathologies pourrait permettre de déterminer FAT10 comme une cible thérapeutique intéressante pour soigner les pathologies hépatiques, où à l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des prélévements sanguins seront réalisés avant le début des différents protocoles ou en fin de protocoles, soit après légère incision de la queue pour des prélévements au cours du protocole, alors que des prélévements en rétro-orbitaire seront réalisés en fin de protocoles avant l’euthanasie des animaux. L’ensemble de ces prévelements sera réalisé sur animal anesthésié par isoflurane, sauf au moment des différents tests métaboliques (GTT, ITT, PTT) car l’utilisation d’un anesthésique perturbe le métabolisme de l’animal. Sur un même protocole, les souris pourront subir plusieurs prélévements sanguins à la queue avec au moins 2 semaines de délai entre deux prélévements. Pour d’autres protocoles, des injections intra-péritonéales ou gavages seront réalisé sur animaux vigiles. Pour finir, les souris seront anesthésiées, suivi immédiatement d’une mise à mort pour des prélévements d’organes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La lignée C57BL6/J utilisée dans nos différentes procédures ne présente aucun probléme physique ou physiologique. Ainsi, peu de nuisances ou d’effets indésirables sont attendus dans les procédures qui seront mises en œuvre pour la réalisation de ce projet de recherche. L’utilisation de régimes induisant la MASH chez l’animal peut conduire à l’apparition de nodules hépatiques pouvant évoluer vers un carcinome hépatique pouvant causer des douleurs à l’animal au cours du protocole. La mise en place de régimes obésogènes dans un modèle murin peut également entrainer des problèmes de prise alimentaire et donc le développement de faim et de malnutrition de l’animal. L’utilisation de modèles permettant le développement de la souffrance hépatocytaire et notamment les modèles qui permettent d’étudier l’ACLF nécessitent l’administration chronique d’un agent chimique qui permet d’induire la fibrose hépatique et la cirrhose, suivi d’un épisode infectieux qui va permettre de passer d’un stade compensé (asympotomatique) à un stade décompensé (stade irréversible). Il est bien établi que l’injection chronique de l’agent chimique n’induit pas de douleur à l’animal. L’épisode infectieux étant susceptible d’entrainer des réactions inflammatoires avec possibilités de fièvre et d’autres symptomes de souffrance de l’animal, elle sera effectuée le matin afin de pouvoir effectuer une observation accrue de l’animal le jour de l’infection. L’ensemble des procédures vont également nécessiter la prise des animaux en contention, pouvant provoquer un stress léger à l’animal. Ainsi, pendant l’ensemble de la durée de l’étude, le bien-être des animaux sera estimé quotidiennement et l’observation de signes de douleurs ou de mal-être entraînera la sortie du protocole de l’animal et sa mise à mort. Une attention particulière sera portée aux paramètres cliniques définissant les points limites de nos expériences : 1) perte de poids de 15% et 2) modification de l’apparence physique et du comportement (prostation, infection, poil hirsute, vocalisation et comportement agressif avec morsure).
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
A l’issus des différentes procédures mise en place dans ce projet de recherche, l’ensemble des animaux seront mis à mort pour analyses.
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Ce projet de recherche est mis en place à partir d’études préliminaires réalisée sur des lignées cellulaires. Ces études ont montré un rôle important de la protéine FAT10 dans les cellules du foie. Cependant, les maladies du foie associées à une dysfonction hépatique sont des pathologies complexes impliquant de nombreux organes autres que le foie. Ainsi, l’utilisation d’un modèle animal (modèle murin) nous permettra de reproduire au mieux la physiopathologie et de mieux comprendre le rôle clé joué par la protéine FAT10 dans la souffrance hépatocytaire, ainsi que le développement et la progression des maladies chroniques ou aïgue du foie.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le nombre d’animaux par groupe a été réduit au maximum, sans toutefois compromettre l’analyse statistique des résultats. De plus, une analyse appronfondie de la littérature permet également d’éviter des répétitions d’expériences inutiles.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Les conditions d’hébergement sont conformes à la réglementation. Les animaux disposent de nourriture et d’eau ad libitum lorsqu’ils ne sont pas nourris avec un régime alimentaire induisant un contexte physiopathologique. Si les animaux ne sont pas nourris ad libitum, une vigilance accrue sera accordée à la quantité de nourriture restante dans la cage. Le milieu est enrichi à l’aide de coton de nidification et de maisons. La définition précise des points limites précoces, ainsi qu’une surveillance quotidienne pendant tout le protocole permet de limiter l’apparition d’une souffrance ou d’une atteinte de l’état général de la souris. En cas d’atteinte de ces points limites, les animaux seront sortis de l’étude et mis à mort.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La souris (mus musculus) est l’espéce que nous avons choisi car de nombreuses données de la littérature sont disponibles sur ce modèle d’étude. De plus, cette espéce est fréquemment utilisée pour étudier les pathologies telles que la MASH ou l’ACLF. Elle présente de nombreux avantages : facilité d’élevage, possibilités d’utiliser des modéles génétiquements modifiés et sont sensibles aux régimes alimentaires et aux traitements pharmacologiques induisant la MASH et l’ACLF. Les souris seront utilisées à l’âge adulte de 12 semaines car les souris adultes offrent une une meilleure homogénéité et une meilleure réponse aux inductions des pathologies métaboliques via un régime « spécial » ou des pathologies caractétisées par une souffrance hépatocytaire induite par des stimulations chimiques.