Résumé non technique d'un projet d'expérimentation animale publié sur ALURES le 2024-12-09 00:00:00
("EC NTS/RA identifier" : NTS-FR-942438)
L’état des souris est suivi de près pour les tuer avant une mort certaine: 4 680 souris vont être utilisées dans ce modèle d’insuffisance hépatique aiguë, 4 080 dans des procédures impliquant un niveau de souffrance sévère et 600 un niveau modéré, toutes tuées à l’issue. Après seize heures de jeûne, elles reçoivent par gavage une surdose de paracétamol ou de thioacétamide qui détériore leur foie dans les heures qui suivent, avec douleurs abdominales, baisse de mobilité et arrêt du toilettage. Le porteur prévoit quinze souris par groupe pour le modèle sévère parce que la mortalité doit être intégrée au calcul, et précise qu’une souris morte spontanément devient inexploitable puisque son foie se dégrade. Un antidote existe déjà et se montre efficace dans les huit heures, le projet visant à élargir cette fenêtre.
Résumé produit par un modèle de langage à partir du seul texte du laboratoire, selon une méthode arrêtée par l’OXA. Publié sans relecture individuelle préalable, sous la responsabilité de l’association, et corrigé au fil des relectures.
Objectifs et bénéfices escomptés du projet, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
Décrire les objectifs du projet.
Note de l'OXA. Cette question est celle du formulaire européen de résumé non technique. Elle est posée au laboratoire qui demande l'autorisation, et sa réponse est écrite avant que la première procédure commence (arrêté du 1er février 2013, art. 5). Ces objectifs servent à justifier l'utilisation des animaux devant le comité d'éthique. Aucun document public ne dira ensuite s'ils ont été atteints : la directive permet aux États de faire mettre à jour le résumé avec les résultats de l'appréciation rétrospective (directive 2010/63/UE, art. 43), la base européenne prévoit de les recevoir, et aucune entrée française n'en porte (base ALURES).
Dans quel but fait-on ça ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’acétaminophène (ou paracétamol ou APAP) est amplement utilisé comme médicament analgésique et pour faire baisser la fièvre, il ne présente pas de risque au patient en dose thérapeutique. Cependant, il peut induire des lésions sévères du foie, voir même une insuffisance hépatique aigüe en cas de surdose. Nombreux cas de surdoses de l’acétaminophène intentionnelle ou non sont comptabilisés spécialement dans les pays occidentaux avec un taux élevé d’insuffisance hépatique. En France, cette surdose représente la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aigüe sévère avec un taux de mortalité de 22 %, c’est donc un grave problème de santé publique. A ce jour, un seul antidote est cliniquement prouvé mais bien qu’il se soit révélé très efficace pour prévenir les lésions hépatiques après un surdosage d’acétaminophène, l’efficacité thérapeutique est la plus élevée lorsqu’elle est administrée dans les 8 heures suivant l’accident. La recherche d’une thérapie ou d’un médicament permettant d’élargir la fenêtre thérapeutique a conduit à des études approfondies sur les mécanismes de mort cellulaire et sur les lésions hépatiques après une surdose d’acétaminophène. Les modèles d’insuffisance hépatique aigüe par intoxication de la souris avec surdose d’acétaminophène ou de thioacétamide qui est développé dans ce projet ont pour but de fournir la possibilité de tester différentes cibles thérapeutiques (composée chimiques ou thérapie cellulaire) dans un contexte d’intoxication modérée à sévère.
Quels sont les bénéfices susceptibles de découler de ce projet?
Note de l'OXA. Le formulaire européen demande les bénéfices « susceptibles de découler » du projet. Il appelle donc une projection, et il l'obtient : ce que le laboratoire écrit ici est ce qu'il espère, avant d'avoir commencé. Deux chercheuses ont repris six corpus d'études précliniques déjà menées et pesé les dommages réellement infligés aux animaux contre les bénéfices cliniques réellement obtenus : moins de 7 % de ces études ressortaient défendables (Pound et Nicol, 2018).
Est-ce « inutile » ou « nécessaire » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
La surdose de paracétamol est un problème de santé publique important et l’insuffisance hépatique la principale cause de mortalité ou qui nécessite de transplantation hépatique. Le modèle d’insuffisance hépatique aigüe chez la souris, causé soit par surdose d’acétaminophène soit par surdose de thioacétamide est un modèle court. Il permet ainsi de tester rapidement l’efficacité de différentes thérapies (action sur la production de métabolite toxique et de ce fait sur la nécrose hépatique). Par conséquence, après validation clinique, cela permettra d’avoir une alternative à la transplantation de foie.
Nuisances prévues, selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
À quelles procédures les animaux seront-ils soumis en règle générale?
Note de l'OXA. La formule « en règle générale » autorise une réponse générale, et c'est l'un des points sur lesquels les examens de qualité trouvent ces documents défaillants. Un examen publié en 2018 a établi que les résumés allemands et britanniques décrivaient mal ce qui est fait aux animaux et ce que ceux-ci pourraient éprouver (Taylor et al., 2018). L'adoption d'un modèle commun européen a nettement amélioré le premier point, à peine le second (Taylor et al., 2024).
Le droit d'accès aux documents · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Pour induire une insuffisance hépatique aigue modérée ou sévère, les animaux seront mis à jeun pendant 16h. Ils recevront un gavage en surdose qui engendrera une détérioration de leur foie dans les heures suivant cette administration. L’état des animaux sera suivi de près pour intervenir rapidement et euthanasier un animal avant une mort certaine. Les prélèvements de sang (100µL) seront réalisés de préférence à la veine maxillaire sur animal vigile (le prélèvement dure moins d’une minute) avant intoxication puis 24h post intoxication. Lors de l’euthanasie, le prélèvement de sang terminal sera effectué par ponction intracardiaque ou en veine cave sous anesthésie et analgésie. Le prélèvement dure moins de 2 minutes.
Quels sont les effets/effets indésirables prévus sur les animaux et la durée de ces effets?
Note de l'OXA. C'est l'endroit du document où les animaux devraient apparaître, et c'est celui qui résiste. Un nouvel examen, publié en 2024, a mesuré que cinq des six éléments attendus sur les dommages prévus progressaient depuis l'adoption d'un modèle commun européen. Les effets indésirables sont le sixième : 41 % des résumés allemands et 48 % des britanniques les décrivent complètement. Les auteurs relèvent aussi des effets présentés comme minimes sur des projets classés modérés ou sévères (Taylor et al., 2024). Ces mesures portent sur l'Allemagne et le Royaume-Uni. L'examen de 2018 classait la France parmi les pays les moins bons pour l'identification, l'accessibilité et la qualité de ses résumés, sans les noter rubrique par rubrique (Taylor et al., 2018). Les résumés français suivent aujourd'hui le modèle européen commun.
Les animaux souffrent-ils ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Le modèle développé a pour but d’induire une insuffisance hépatique, selon la surdose, elle peut être modérée ou sévère. Cette pathologie cause de la douleur au niveau abdominal, les animaux peuvent montrer des signes de mal être, réduire leur mobilité/exploration de la cage, ainsi que leur toilettage. En fonction de la dose, ces effets peuvent durer plus ou moins longtemps. Une observation sera réalisée à différents temps après intoxication, les symptomes observés serviront à grader l’évolution de la maladie. Les effets secondaires des candidats médicaments ne sont pas toujours connus. Tout effet secondaire est répertorié et si cela impacte le bien être de l’animal, cela serait un point limite qui entrainerait l’arrêt du traitement, voir l’euthanasie de l’animal/du groupe de traitement.
Justifier le sort prévu des animaux à l’issue de la procédure.
Note de l'OXA. Le formulaire demande de justifier ce sort, non de le décrire. L'analyse dommage-avantage que la directive impose au comité d'éthique porte sur « la souffrance, la douleur et l'angoisse » infligées aux animaux (directive 2010/63/UE, art. 38). Quand ce sort est la mise à mort, celle-ci ne figure donc pas parmi les dommages que le comité met en balance avec les bénéfices annoncés. L'OXA écrit « mise à mort » plutôt que « sacrifice », qui emprunte au registre du don consenti, ou « euthanasie », qui désigne une mort décidée dans l'intérêt de celui qui meurt.
Peut-on parler d'éthique en expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
En fin de projet, tous les animaux seront euthanasiés pour récupération de tissus et de sang, et évaluation de critères d’efficacité des composés (paramètres métaboliques et de fonction hépatique dans le sang…).
Application de la règle des "3R", selon le laboratoire
Réponses rédigées par le laboratoire demandeur, à des fins de communication. Elles ne sont ni sourcées ni relues par des pairs.
1. Remplacement
Note de l'OXA. La directive demande au résumé « une démonstration de la conformité » aux exigences de remplacement, de réduction et de raffinement (directive 2010/63/UE, art. 43). C'est donc le demandeur qui démontre sa propre conformité, dans le document même qui sollicite l'autorisation. Cette démonstration peut prendre la forme d'une affirmation qu'aucune méthode de substitution n'existe, que le document n'a pas à sourcer. Ces trois exigences sont par ailleurs subordonnées à l'objectif du projet : elles cherchent à remplacer les animaux dans un projet donné, elles n'interrogent pas ce projet.
Comment avancer vers la fin de l'expérimentation animale ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Des modèles in vitro pour comprendre la mécanistique du paracétamol et des composées à tester existent et peuvent être réalisés avec des cultures de cellules hépatiques primaires de souris ou humaines. Cela permet de sélectionner des molécules ou thérapies qui présentent un effet sur les points clés de la pathologie étudiée. Les cellules primaires présentent une limite entre leur viabilité et le temps en culture. En effet, elles ne sont pas viables après 24h en culture. Une autre limite est l’absence de cellules immunitaires, présentent dans l’organisme et qui jouent un rôle dans la régénération du foie. La relevance clinique des modèles cellulaires n’est pas très claire et peut ne pas être applicable à la réalité clinique.
2. Réduction
Note de l'OXA. La réduction dont il est question ici porte sur le nombre d'animaux par groupe expérimental, calculé pour que l'analyse statistique tienne. Le total annoncé dans la fiche est une estimation portant sur une autorisation de cinq ans au maximum (code rural, art. R214-123) : il ne dit pas combien d'animaux seront effectivement utilisés, et il ne se rapporte pas à une année.
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’objectif de cette étude est d’avoir différents niveaux d’insuffisance hépatique causée par l’intoxication afin de pouvoir tester différentes interventions thérapeutiques. Les animaux auront un suivi accru qui permettra de minimiser la souffrance et en même temps qui garantit le phénotype pathologique. Comme ce modèle va varier entre une intoxication modérée et sévère, la mortalité doit être prise en compte bien qu’elle sera accompagnée et suivie afin d’éviter la mort spontanée et la souffrance extrême de l’animal. En conséquence, un nombre plus élevé de souris n=15 par groupe sera envisagé pour le modèle d’insuffisance hépatique sévère afin de garantir la puissance statistique du projet. Il est important de mentionner, qu’une souris morte spontanément ne pourra pas rentrer dans les analyses car son foie se dégénère et n’est plus exploitable.
3. Raffinement
Note de l'OXA. Le raffinement nomme une amélioration technique de la procédure, sans dire ce qu'elle change pour l'animal qui la subit. La réglementation impose d'atténuer la douleur, dans une limite qu'elle inscrit elle-même : « pour autant que cela soit compatible avec la finalité de la procédure expérimentale » (code rural, art. R214-109). Ce qui reste de souffrance après cette limite est autorisé. Le raffinement ne porte par ailleurs que sur la procédure : les souffrances de la captivité elle-même, confinement, bruit, lumière, manipulations d'entretien, ne relèvent d'aucun des trois R.
La réglementation est-elle « très stricte » ? · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
Dès leur arrivée dans la zone d’exploration fonctionnelle, les animaux seront hébergés dans des conditions définies par la directive européenne 2010/63/UE et plusieurs types d’enrichissement seront mis dans les cages (tunnel, Aspen brick, coton, igloo et Sizzelnest). L’état des animaux sera suivi quotidiennement par du personnel compétent afin de s’assurer de leur bien-être. Après intoxication, les animaux vont montrer des signes de mal-être (baisse de l’activité dans la cage, un pelage moins brillant, baisse de la température corporelle, perte de poids), ces symptomes seront gradés. Dans le cas d’atteintes sévères, l’animal sera euthanasié. Les prélèvements de sang seront effectués de préférence à la veine maxillaire sur animal vigile ou à défaut au sinus rétro-orbitaire sous anesthésie gazeuse et avec un anesthésique local.
Expliquer le choix des espèces et les stades de développement y afférents.
Note de l'OXA. Le dossier d'autorisation demande de justifier l'origine des animaux, leur espèce, leur nombre estimé et leur stade de développement (arrêté du 1er février 2013, art. 5). La justification attendue est technique : elle porte sur l'adéquation de l'espèce à l'objectif poursuivi. Ce que l'appartenance à une espèce autorise à faire subir à un individu est une question morale, et le formulaire ne la pose pas. L'appartenance à une espèce, prise seule, ne fonde pourtant pas de différence de statut moral entre des individus également capables de souffrir.
Spécisme et expérimentation animale · Comment lire un résumé non technique
Texte du laboratoire demandeur, reproduit tel quel
L’overdose de paracétamol chez la souris présente des nombreuses caractéristiques pathophysiologique similaire à l’humain. A partir de la maturité sexuelle (8 semaines d’âge). Les jeunes souris avant 8 semaines d’âge métabolisent différemment l’acétaminophène et cela ne correspond pas à la pathologie humaine.